Enlaces de halógeno en entornos biológicos. Un nuevo tipo de interacción en complejos ligando-proteína
Las interacciones no covalentes, desempeñan un papel central en la química y la biología. Ellas son las responsables de las propiedades de los polímeros, la estructura terciaria de las macromoléculas, las propiedades moleculares de los sólidos, las estructuras conformacionales preferenciales de l...
Guardado en:
| Autor principal: | |
|---|---|
| Otros Autores: | |
| Formato: | Tesis doctoral |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura
2023
|
| Materias: | |
| Acceso en línea: | http://repositorio.unne.edu.ar/handle/123456789/52860 |
| Aporte de: |
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Universidad Nacional del Nordeste |
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RIUNNE - Repositorio Institucional de la Universidad Nacional del Nordeste (UNNE) |
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Español |
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Enlaces de halógeno Modelado molecular Mecánica molecular Método Docking molecular EXs Ciencias químicas |
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Enlaces de halógeno Modelado molecular Mecánica molecular Método Docking molecular EXs Ciencias químicas Bogado, María Lucrecia Enlaces de halógeno en entornos biológicos. Un nuevo tipo de interacción en complejos ligando-proteína |
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Enlaces de halógeno Modelado molecular Mecánica molecular Método Docking molecular EXs Ciencias químicas |
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Las interacciones no covalentes, desempeñan un papel central en la química y la biología. Ellas
son las responsables de las propiedades de los polímeros, la estructura terciaria de las
macromoléculas, las propiedades moleculares de los sólidos, las estructuras conformacionales
preferenciales de las moléculas, la transferencia de energía entre moléculas y restos
moleculares, y, en un sentido amplio, son responsables de que ocurran las reacciones químicas.
Recientemente, un tipo particular de interacciones moleculares, llamada enlaces de halógeno,
EXs, llamados así por su similitud con los enlaces de hidrógeno, EHs, ha cobrado especial
interés. El enlace de halógeno, EX, puede definirse como una interacción no covalente del tipo
R–X···Y , donde X es normalmente yodo, bromo, cloro y en menor medida flúor; Y al que
llamaremos aceptor de halógeno, es una base de Lewis, normalmente una molécula/átomo con
pares electrónicos libres o con una región en la que existe acumulación de densidad electrónica
tales como átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o electrones pi; “R” al que denominaremos
dador de halógeno es un grupo al que el halógeno está unido covalentemente y es por lo general
un grupo/ átomo aceptor de electrones.
Los halógenos (X), especialmente los más livianos: flúor y cloro, son sustituyentes ampliamente
utilizados en química medicinal. Hasta hace poco, fueron meramente percibidos como restos
hidrofóbicos y como bases de Lewis debido a su electronegatividad. Muy en contraste con esa
percepción, compuestos conteniendo cloro, bromo y yodo también pueden establecer contactos
cortos (del tipo R-X∙∙∙Y-R') entre una región electrofílica en el halógeno X y una región
nucleofílica, sobre una base de Lewis, Y. ¿Cómo sucede esto? Con la formación del enlace
covalente R-X, la distribución electrónica de X, de simetría esférica en el átomo aislado, se
polariza en la dirección del enlace σ(R-X), originando en el sentido opuesto a R, una región de
densidad electrónica disminuida. Así, el enlace de halógeno, EX, surge de la asimetría de la
distribución electrónica del átomo de halógeno puente, es decir la fuerza impulsora de esta
interacción X∙∙∙Y se atribuye a la existencia del denominado por Politzer agujero-σ; este puede
visualizarse como una región positiva localizada sobre la superficie del halógeno, en la
dirección del enlace R-X y en sentido opuesto a R. Esta deficiencia electrónica que se observa
en la región axial origina un cinturón rico en electrones en la región ecuatorial que le permite
establecer interacciones laterales con electrófilos, al mismo tiempo que establece interacciones
frontales con nucleófilos, a través del agujero-σ.
En la actualidad un número significativo de drogas y de candidatos a drogas en desarrollo
clínico son estructuras halogenadas; la química de los halógenos fue utilizada por los químicos
medicinales por más de 70 años, sin embargo hasta no hace mucho tiempo, los halógenos eran
considerados meramente como átomos o grupos útiles para la optimización de las llamadas
propiedades ADMET (Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción y Toxicidad) ya que
mejoran la absorción oral y facilitan la penetración de barreras biológicas, también son útiles
para llenar cavidades hidrofóbicas y prolongan la vida media de las drogas en el organismo. Sin
embargo, las interacciones directas mediadas por átomos de halógeno han sido anteriormente
ignoradas en el contexto del desarrollo de fármacos. Es así que en la actualidad existen
numerosos compuestos halogenados de conocida actividad sobre diferentes blancos
moleculares, para los cuales es necesario re-investigar el rol del átomo de halógeno en la
interacción ligando-receptor, en vista de la valoración actual del EX como una interacción no
covalente con propiedades única.
Por otro lado, la química computacional es una rama de la química aplicable a numerosos
campos. Permite simular numéricamente estructuras, reacciones químicas, interacciones
moleculares entre otros, facilitando así el estudio de los fenómenos físico-químicos, y la
resolución de problemas que serían más difíciles y costosos de abordar desde el punto de vista
experimental. En el diseño de fármacos se utiliza el modelado computacional para predecir
cómo la adición o eliminación de un átomo en un nuevo candidato a fármaco aumentará o
disminuirá su afinidad al blanco molecular. La mayoría de los átomos se modelan como objetos
esféricos, con una distribución isotrópica de carga a través de su superficie. Sin embargo, se ha
notado que modelar los átomos de halógeno de esta manera predice incorrectamente los EXs,
y puede conducir al fracaso para diseñar compuestos más potentes. Para predecir
adecuadamente cómo se comportan los enlaces de halógeno en sistemas bioquímicos primero
se debe entender las propiedades geométricas y energéticas de estos enlaces y parametrizarlos
adecuadamente en los métodos de Modelado Molecular. En cambio, los métodos mecano-
cuánticos describen correctamente los EXs, sin embargo, estos cálculos se vuelven prohibitivos
a medida que aumenta el número de átomos en el sistema biológico como también el número
de moléculas a ser evaluadas. Con el objeto de realizar una contribución interesante al tema, en
esta tesis se elaborará una propuesta que logre describir apropiadamente este tipo de
interacción, utilizando la información estructural disponible para poner a punto las técnicas de
modelado molecular, aplicando la aproximación del extra punto (EP) que imita el agujero σ en
las tecnicas de Docking Molecular y Dinamica Molecular, y asi poder aplicarlos al estudio de
compuestos halogenados en diversos blancos moleculares, como casos de estudio.
Teniendo en cuenta como los bolsillos de las proteínas que forman un enlace halógeno (EX) con
un ligando halogenado constituyen simultáneamente otras interacciones con el átomo de
halógeno que puede considerarse como su entorno de enlace X (EXent), con el fin de estudiar
la implicancia de estas interacciones, como una aporte importante en esta tesis se desarrolla un
protocolo para evaluar la viabilidad de los ligandos halogenados para formar un enlace de
halogeno en los bolsillos de proteínas, para ello se realiza un análisis de la distribución
electrónica y los reordenamientos que presentan principalmente los átomos de hidrogeno,
cuando estos forman parte del entorno de un EX, en el contexto de la Teoría Cuántica de Átomos
en Moléculas, QTAIM. |
| author2 |
Peruchena, Nélida María |
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Peruchena, Nélida María Bogado, María Lucrecia |
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Tesis doctoral |
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Bogado, María Lucrecia |
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Bogado, María Lucrecia |
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2023 |
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I48-R184-123456789-528602025-03-06T12:17:54Z Enlaces de halógeno en entornos biológicos. Un nuevo tipo de interacción en complejos ligando-proteína Bogado, María Lucrecia Peruchena, Nélida María Angelina, Emilio Luis Enlaces de halógeno Modelado molecular Mecánica molecular Método Docking molecular EXs Ciencias químicas Las interacciones no covalentes, desempeñan un papel central en la química y la biología. Ellas son las responsables de las propiedades de los polímeros, la estructura terciaria de las macromoléculas, las propiedades moleculares de los sólidos, las estructuras conformacionales preferenciales de las moléculas, la transferencia de energía entre moléculas y restos moleculares, y, en un sentido amplio, son responsables de que ocurran las reacciones químicas. Recientemente, un tipo particular de interacciones moleculares, llamada enlaces de halógeno, EXs, llamados así por su similitud con los enlaces de hidrógeno, EHs, ha cobrado especial interés. El enlace de halógeno, EX, puede definirse como una interacción no covalente del tipo R–X···Y , donde X es normalmente yodo, bromo, cloro y en menor medida flúor; Y al que llamaremos aceptor de halógeno, es una base de Lewis, normalmente una molécula/átomo con pares electrónicos libres o con una región en la que existe acumulación de densidad electrónica tales como átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o electrones pi; “R” al que denominaremos dador de halógeno es un grupo al que el halógeno está unido covalentemente y es por lo general un grupo/ átomo aceptor de electrones. Los halógenos (X), especialmente los más livianos: flúor y cloro, son sustituyentes ampliamente utilizados en química medicinal. Hasta hace poco, fueron meramente percibidos como restos hidrofóbicos y como bases de Lewis debido a su electronegatividad. Muy en contraste con esa percepción, compuestos conteniendo cloro, bromo y yodo también pueden establecer contactos cortos (del tipo R-X∙∙∙Y-R') entre una región electrofílica en el halógeno X y una región nucleofílica, sobre una base de Lewis, Y. ¿Cómo sucede esto? Con la formación del enlace covalente R-X, la distribución electrónica de X, de simetría esférica en el átomo aislado, se polariza en la dirección del enlace σ(R-X), originando en el sentido opuesto a R, una región de densidad electrónica disminuida. Así, el enlace de halógeno, EX, surge de la asimetría de la distribución electrónica del átomo de halógeno puente, es decir la fuerza impulsora de esta interacción X∙∙∙Y se atribuye a la existencia del denominado por Politzer agujero-σ; este puede visualizarse como una región positiva localizada sobre la superficie del halógeno, en la dirección del enlace R-X y en sentido opuesto a R. Esta deficiencia electrónica que se observa en la región axial origina un cinturón rico en electrones en la región ecuatorial que le permite establecer interacciones laterales con electrófilos, al mismo tiempo que establece interacciones frontales con nucleófilos, a través del agujero-σ. En la actualidad un número significativo de drogas y de candidatos a drogas en desarrollo clínico son estructuras halogenadas; la química de los halógenos fue utilizada por los químicos medicinales por más de 70 años, sin embargo hasta no hace mucho tiempo, los halógenos eran considerados meramente como átomos o grupos útiles para la optimización de las llamadas propiedades ADMET (Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción y Toxicidad) ya que mejoran la absorción oral y facilitan la penetración de barreras biológicas, también son útiles para llenar cavidades hidrofóbicas y prolongan la vida media de las drogas en el organismo. Sin embargo, las interacciones directas mediadas por átomos de halógeno han sido anteriormente ignoradas en el contexto del desarrollo de fármacos. Es así que en la actualidad existen numerosos compuestos halogenados de conocida actividad sobre diferentes blancos moleculares, para los cuales es necesario re-investigar el rol del átomo de halógeno en la interacción ligando-receptor, en vista de la valoración actual del EX como una interacción no covalente con propiedades única. Por otro lado, la química computacional es una rama de la química aplicable a numerosos campos. Permite simular numéricamente estructuras, reacciones químicas, interacciones moleculares entre otros, facilitando así el estudio de los fenómenos físico-químicos, y la resolución de problemas que serían más difíciles y costosos de abordar desde el punto de vista experimental. En el diseño de fármacos se utiliza el modelado computacional para predecir cómo la adición o eliminación de un átomo en un nuevo candidato a fármaco aumentará o disminuirá su afinidad al blanco molecular. La mayoría de los átomos se modelan como objetos esféricos, con una distribución isotrópica de carga a través de su superficie. Sin embargo, se ha notado que modelar los átomos de halógeno de esta manera predice incorrectamente los EXs, y puede conducir al fracaso para diseñar compuestos más potentes. Para predecir adecuadamente cómo se comportan los enlaces de halógeno en sistemas bioquímicos primero se debe entender las propiedades geométricas y energéticas de estos enlaces y parametrizarlos adecuadamente en los métodos de Modelado Molecular. En cambio, los métodos mecano- cuánticos describen correctamente los EXs, sin embargo, estos cálculos se vuelven prohibitivos a medida que aumenta el número de átomos en el sistema biológico como también el número de moléculas a ser evaluadas. Con el objeto de realizar una contribución interesante al tema, en esta tesis se elaborará una propuesta que logre describir apropiadamente este tipo de interacción, utilizando la información estructural disponible para poner a punto las técnicas de modelado molecular, aplicando la aproximación del extra punto (EP) que imita el agujero σ en las tecnicas de Docking Molecular y Dinamica Molecular, y asi poder aplicarlos al estudio de compuestos halogenados en diversos blancos moleculares, como casos de estudio. Teniendo en cuenta como los bolsillos de las proteínas que forman un enlace halógeno (EX) con un ligando halogenado constituyen simultáneamente otras interacciones con el átomo de halógeno que puede considerarse como su entorno de enlace X (EXent), con el fin de estudiar la implicancia de estas interacciones, como una aporte importante en esta tesis se desarrolla un protocolo para evaluar la viabilidad de los ligandos halogenados para formar un enlace de halogeno en los bolsillos de proteínas, para ello se realiza un análisis de la distribución electrónica y los reordenamientos que presentan principalmente los átomos de hidrogeno, cuando estos forman parte del entorno de un EX, en el contexto de la Teoría Cuántica de Átomos en Moléculas, QTAIM. 2023-10-30T11:56:01Z 2023-10-30T11:56:01Z 2023 Tesis doctoral Bogado, María Lucrecia, 2023. Enlaces de halógeno en entornos biológicos. Un nuevo tipo de interacción en complejos ligando-proteína. Tesis doctoral. Corrientes: Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. http://repositorio.unne.edu.ar/handle/123456789/52860 spa openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ application/pdf 289 p. application/pdf Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura |