Acidosis Láctica Primaria: Experiencia local en el diagnóstico diferencial de pacientes pediátricos

La Acidosis Láctica Primaria (ALP) comprende un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias (EMH) que afectan el metabolismo energético con alteración de la función mitocondrial. Se caracteriza por hiperlactacidemia acompañada de síntomas neurológicos y episodios recurrentes de descompensación...

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Autores principales: Bezard, MB, Grosso, CL, Becerra, AB, Guelbert, GA, Savy, S, Motrich, R, Nicola, JP, Laróvere, LE, ., .
Formato: Artículo revista
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad Nacional Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas. Secretaria de Ciencia y Tecnología 2024
Materias:
Inherited metabolic diseases
Lactic acid
Primary lactic acidosis
Enfermedades metabólicas hereditarias
ácido láctico
acidosis láctica primaria
Acceso en línea:https://revistas.unc.edu.ar/index.php/med/article/view/46598
Aporte de:
Revista de la Facultad de Ciencias Médicas de Córdoba de Universidad Nacional de Córdoba
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description La Acidosis Láctica Primaria (ALP) comprende un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias (EMH) que afectan el metabolismo energético con alteración de la función mitocondrial. Se caracteriza por hiperlactacidemia acompañada de síntomas neurológicos y episodios recurrentes de descompensación metabólica potencialmente graves. Su heterogeneidad clínica, bioquímica y genética dificulta el diagnóstico diferencial requiriendo un estudio integral para su abordaje. Objetivo: Presentar la experiencia local en el diagnóstico diferencial de ALP aplicando un estudio integral clínico, bioquímico y genético. Se seleccionaron 7 pacientes pediátricos de ambos sexos con evaluación metabólica realizada entre 2019-2024, cuyos perfiles de ácidos orgánicos urinarios, lactacemia, análisis bioquímicos complementarios y presentación clínica resultaron compatibles con ALP sin diagnóstico exacto. Se realizó secuenciación exómica por estudio colaborativo. Se caracterizaron genéticamente 5 de los 7 pacientes estudiados. Se identificó: en el gen PC asociado a deficiencia de piruvato carboxilasa, la variante c.908del/p.Gly303AlafsTer40 en homocigosis, de herencia autosómica recesiva (pacientes 1 y 2, hermanos, fallecidos en periodo neonatal); en el gen NDUFV1 que codifica la enzima NADH dehidrogenasa [ubiquinona] flavoproteína 1, y que causa deficiencia del Complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, dos variantes en heterocigosis, c.1157G>A/p.Arg386His y c.1163G>A/p.Gly388Asp, de herencia autosómica recesiva (paciente 3, con antecedente de hermano neonato, fallecidos en período neonatal); en el gen PDHA1 ligado al cromosoma X, asociado a deficiencia del complejo piruvato dehidrogenasa mitocondrial, una variante en hemicigosis, c.650C>G/p.Pro217Arg (paciente 4); y en el gen HNF4A asociado a síndrome de Fanconi renotubular 4 y diabetes tipo MODY, la variante c.187C>T/p.Arg63Trp de herencia autosómica dominante (paciente 5). Este trabajo incrementa la casuística de EMH con diagnóstico definido en nuestro medio por abordaje integral clínico, bioquímico y genético. La definición diagnóstica de ALP facilitó la aplicación de una medicina individualizada y preventiva con terapéutica y seguimiento adecuados en los pacientes 4 y 5. En los casos de presentación neonatal grave y desenlace fatal abrupto (pacientes 1-3), la definición diagnóstica permitió el asesoramiento genético familiar. La integración de los resultados a bases de datos internacionales contribuye al diagnóstico de nuevos pacientes y genera mayor conocimiento de estas patologías.
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Objetivo: Presentar la experiencia local en el diagnóstico diferencial de ALP aplicando un estudio integral clínico, bioquímico y genético. Se seleccionaron 7 pacientes pediátricos de ambos sexos con evaluación metabólica realizada entre 2019-2024, cuyos perfiles de ácidos orgánicos urinarios, lactacemia, análisis bioquímicos complementarios y presentación clínica resultaron compatibles con ALP sin diagnóstico exacto. Se realizó secuenciación exómica por estudio colaborativo. Se caracterizaron genéticamente 5 de los 7 pacientes estudiados. Se identificó: en el gen PC asociado a deficiencia de piruvato carboxilasa, la variante c.908del/p.Gly303AlafsTer40 en homocigosis, de herencia autosómica recesiva (pacientes 1 y 2, hermanos, fallecidos en periodo neonatal); en el gen NDUFV1 que codifica la enzima NADH dehidrogenasa [ubiquinona] flavoproteína 1, y que causa deficiencia del Complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, dos variantes en heterocigosis, c.1157G>A/p.Arg386His y c.1163G>A/p.Gly388Asp, de herencia autosómica recesiva (paciente 3, con antecedente de hermano neonato, fallecidos en período neonatal); en el gen PDHA1 ligado al cromosoma X, asociado a deficiencia del complejo piruvato dehidrogenasa mitocondrial, una variante en hemicigosis, c.650C>G/p.Pro217Arg (paciente 4); y en el gen HNF4A asociado a síndrome de Fanconi renotubular 4 y diabetes tipo MODY, la variante c.187C>T/p.Arg63Trp de herencia autosómica dominante (paciente 5). Este trabajo incrementa la casuística de EMH con diagnóstico definido en nuestro medio por abordaje integral clínico, bioquímico y genético. La definición diagnóstica de ALP facilitó la aplicación de una medicina individualizada y preventiva con terapéutica y seguimiento adecuados en los pacientes 4 y 5. En los casos de presentación neonatal grave y desenlace fatal abrupto (pacientes 1-3), la definición diagnóstica permitió el asesoramiento genético familiar. La integración de los resultados a bases de datos internacionales contribuye al diagnóstico de nuevos pacientes y genera mayor conocimiento de estas patologías. Primary Lactic Acidosis (PLA) comprises a group of inherited metabolic diseases (IMD) that affect energy metabolism with alteration of mitochondrial function. It is characterized by hyperlactacidemia with neurological symptoms and recurrent episodes of potentially serious metabolic decompensation. The clinical, biochemical and genetic heterogeneity makes differential diagnosis difficult, requiring a comprehensive study for its approach. Objective: To present the local experience in the differential diagnosis of PLA applying an integral clinical, biochemical and genetic study. Seven pediatric patients of both sexes with metabolic evaluation carried out between 2019-2024 were selected; the urinary organic acids profiles, lactacaemia, complementary biochemical analyzes and clinical presentation were compatible with PLA without an exact diagnosis. Exome sequencing was performed by collaborative study. Five patients were genetically characterized. The study allowed to identify: a homozygous likely pathogenic variant, c.908del/p.Gly303AlafsTer40, in the PC gene, associated with autosomal recessive pyruvate carboxylase deficiency (patients 1 and 2, siblings, died in the neonatal period); two variants in heterozygosity c.1157G>A/p.Arg386His and c.1163G>A/p.Gly388Asp (pathogenic and likely pathogenic) were identified in NDUFV1 gene, that encodes the enzyme NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein 1 associated with autosomal recessive mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 4 (patient 3 died in the neonatal period with an antecedent of a dead newborn sibling); a hemizygous likely pathogenic variant was identified in PDHA1 gene, c.650C>G/p.Pro217Arg, associated with X-linked Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency (patient 4); and a heterozygous pathogenic variant, c.187C>T/p.Arg63Trp,  was identified in HNF4A gene, associated with autosomal dominant Fanconi renotubular syndrome 4, with maturity-onset diabetes of the young (patient 5). This study increases the number of cases of IMD with a definitive diagnosis in our region by an integral clinical, biochemical and genetic approach. The diagnostic definition of PLA facilitated the application of individualized and preventive medicine with specific therapy and follow-up in patients 4 and 5. In severe neonatal cases with abrupt fatal outcome (patients 1-3), the diagnostic definition allowed genetic counseling. The inclusion of these results in international databases would contribute to greater knowledge of these diseases. Universidad Nacional Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas. Secretaria de Ciencia y Tecnología 2024-10-22 info:eu-repo/semantics/article info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf https://revistas.unc.edu.ar/index.php/med/article/view/46598 Revista de la Facultad de Ciencias Médicas de Córdoba.; Vol. 81 (2024): Suplemento JIC XXV Revista de la Facultad de Ciencias Médicas de Córdoba; Vol. 81 (2024): Suplemento JIC XXV Revista da Faculdade de Ciências Médicas de Córdoba; Vol. 81 (2024): Suplemento JIC XXV 1853-0605 0014-6722 spa https://revistas.unc.edu.ar/index.php/med/article/view/46598/46781 Derechos de autor 2024 Universidad Nacional de Córdoba https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0

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