Diseño, síntesis y evaluación biológica de inhibidores de Rac1 como potenciales agentes antitumorales.

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Las interacciones específicas entre proteínas gobiernan una gran parte de los procesos celulares y el desarrollo de compuestos con capacidad de modularlas resulta de gran interés para expandir las posibilidades terapéuticas accesibles en la actualidad. Rac1 pertenece a la familia Rho de GTPasas pequ...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Ciarlantini, Matías Sebastián
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2020
Materias:
CANCER
DISEÑO DE DROGAS
GTPASAS PEQUEÑAS
GUANIDINAS
INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA
Rac1
REACCION MULTICOMPONENTE DE UGI
Tiam1
DRUG DESING
SMALL GTPASES
GUANIDINES
PROTEIN-PROTEIN INTERACTIONS
UGI MULTICOMPONENT REACTION
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6814_Ciarlantini
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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spelling todo:tesis_n6814_Ciarlantini2023-10-03T13:13:05Z Diseño, síntesis y evaluación biológica de inhibidores de Rac1 como potenciales agentes antitumorales. Design, synthesis and biological evaluation of Rac1 inhibitors as potential antitumor agents. Ciarlantini, Matías Sebastián CANCER DISEÑO DE DROGAS GTPASAS PEQUEÑAS GUANIDINAS INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA Rac1 REACCION MULTICOMPONENTE DE UGI Tiam1 CANCER DRUG DESING SMALL GTPASES GUANIDINES PROTEIN-PROTEIN INTERACTIONS Rac1 UGI MULTICOMPONENT REACTION Tiam1 Las interacciones específicas entre proteínas gobiernan una gran parte de los procesos celulares y el desarrollo de compuestos con capacidad de modularlas resulta de gran interés para expandir las posibilidades terapéuticas accesibles en la actualidad. Rac1 pertenece a la familia Rho de GTPasas pequeñas y posee un rol central en la regulación de procesos celulares fundamentales. Su desregulación se ha establecido como un componente crucial en el desarrollo y la progresión tumoral, así como también en procesos de metástasis en varios tipos de cáncer. En el presente trabajo de Tesis se exploraron diversas estrategias con el objetivo de sintetizar potenciales inhibidores de interacción proteína-proteína (IPP) dirigidos a Rac1 y sus proteínas activantes, los factores intercambiadores de nucleótidos de guanina (GEFs). En primer lugar, se sintetizó una familia de compuestos basados en N,N’-bis(aril)guanidinas de modo tal de extender los estudios de relación estructura-actividad realizados hasta el momento para este tipo de inhibidores. Adicionalmente, se exploraron estrategias basadas en la reacción multicomponente de Ugi con el objetivo de diseñar moléculas nuevas que posean fragmentos claves con capacidad de dirigirlas hacia el sitio de unión de interés. Las moléculas sintetizadas fueron evaluadas in vitro, tanto en ensayos fenotípicos como contra el blanco molecular. Los resultados obtenidos mostraron el potencial de las estrategias empleadas para desarrollar inhibidores de IPP, que permitieron diseñar moléculas novedosas con cualidades promisorias como agentes antitumorales. Specific interactions between proteins govern a large part of cellular processes and the development of compounds capable of modulating them is of great interest to expand the available therapeutic possibilities. Rac1 belongs to the Rho family of small GTPases and plays a central role in regulating fundamental cellular functions. Its dysregulation has been established as a crucial component in tumor development and progression, as well as in metastatic processes in various cancer types. In the present Thesis, various strategies were explored with the aim to synthesize potential inhibitors of protein-protein interaction (PPI) targeting Rac1 and its activating proteins, Guanine Nucleotide Exchange Factors (GEFs). First, a family of compounds based on N,N'-bis(aryl)guanidines was synthesized in order to expand the structure-activity relationship studies done so far for this type of inhibitors. Additionally, strategies based on the Ugi multicomponent reaction were explored with the aim of designing new molecules that possess key fragments with the ability to direct them to the binding site of interest. The synthesized molecules were evaluated in vitro, both in phenotypic tests and against the molecular target. The results showed the potential of these strategies to develop PPI inhibitors, which allowed designing novel molecules with promising features as antitumor agents. Fil: Ciarlantini, Matías Sebastián. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2020 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6814_Ciarlantini
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