Polimerosomas aptos para transporte de drogas : diseño y caracterización empleando técnicas computacionales

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Los polimerosomas son vesículas artificiales hechas de copolímeros en bloque anfifílicos que, en presencia de agua, se autoensamblan en una estructura de bicapa. Estos sistemas son de especial interés puesto que presentan propiedades particulares que los convierten en candidatos prometedores como na...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Grillo, Damián Alexis
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2019
Materias:
COPOLIMEROS EN BLOQUE
POLIMEROSOMAS
ADMINISTRACION DE DROGAS
DINAMICA MOLECULAR
MARTINI
PERFILES DE PRESION
COPOLYMER BILAYERS
POLYMERSOMES
DRUG DELIVERY
MOLECULAR DYMAMICS
PRESSURE PROFILES
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6704_Grillo
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Los polimerosomas son vesículas artificiales hechas de copolímeros en bloque anfifílicos que, en presencia de agua, se autoensamblan en una estructura de bicapa. Estos sistemas son de especial interés puesto que presentan propiedades particulares que los convierten en candidatos prometedores como nanotransportadores para administración controlada de drogas. Tienen la capacidad de encapsular tanto compuestos hidrofílicos en sus interiores acuosos, como compuestos hidrofóbicos dentro de sus membranas. También exhiben alta estabilidad, y su versatilidad química permite el ajuste fino de sus propiedades, tales como el espesor de membrana, elasticidad, permeabilidad, etc. Las características intrínsecas de los polimerosomas están estrechamente relacionadas con las propiedades estructurales y mecánicas de sus membranas y con la naturaleza de los copolímeros elegidos. Debido a esto, un estudio detallado de estas membranas podría ofrecer información relevante para una mayor comprensión de las propiedades del polimerosoma completo. El objetivo de este trabajo es el desarrollo y aplicación de técnicas computacionales para facilitar el diseño y caracterización de nuevos polimerosomas aptos para administración controlada de drogas. Como primer paso, presentamos un nuevo modelo para polimerosomas, desarrollado mediante un modelo de bicapa basada en los copolímeros dibloque óxido de polietileno y polibutadieno (PEO-PBD). El modelo propuesto está basado en una aproximación de grano grueso dentro del campo de fuerza MARTINI. El modelo fue refinado y validado usando cálculos de Mecánica Cuántica, simulaciones de Dinámica Molecular y datos experimentales reportados en la literatura. Mostramos que el modelo de grano grueso para el copolímero es capaz de formar bicapas autoensambladas y reproducir propiedades estructurales y mecánicas experimentales clave. Luego, hemos estudiado la encapsulación del anestésico local prilocaína (PLC), tanto neutro como protonado, en bicapas de copolímeros PEO-PBD a través de simulaciones de Dinámica Molecular. Usando el modelo previo validado para la membrana PEO-PBD, hemos simulado bicapas cargadas a diferentes concentraciones de droga y a niveles de pH bajos (PLC protonada) y pH alto (PLC neutra). Hemos caracterizado parámetros estructurales clave de las bicapas cargadas para entender el efecto de la encapsulación de PLC en la estructura de la membrana. Se calcularon los perfiles de presión tangencial de los sistemas estudiados para lograr una mayor comprensión de su comportamiento mecánico con la carga de droga. En todos los casos se observó que la carga de la droga no disminuyó significativamente la estabilidad de la membrana, indicando que estos sistemas podrían ser aptos para usarse como sistemas de administración de drogas. Finalmente, hemos estudiado polimerosomas cargados con PLC y calculado los perfiles de presión radial. También hemos estudiado bicapas cargadas con PLC a similares concentraciones de droga para entender las diferencias entre ambos modelos. Usando los datos de los perfiles de presiones, pudimos acceder a las propiedades de curvatura elástica de cada sistema y obtener una comprensión mayor sobre sus propiedades mecánicas con el nivel de carga, lo que representa una información valiosa a la hora de diseñar y caracterizar polimerosomas.
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También exhiben alta estabilidad, y su versatilidad química permite el ajuste fino de sus propiedades, tales como el espesor de membrana, elasticidad, permeabilidad, etc. Las características intrínsecas de los polimerosomas están estrechamente relacionadas con las propiedades estructurales y mecánicas de sus membranas y con la naturaleza de los copolímeros elegidos. Debido a esto, un estudio detallado de estas membranas podría ofrecer información relevante para una mayor comprensión de las propiedades del polimerosoma completo. El objetivo de este trabajo es el desarrollo y aplicación de técnicas computacionales para facilitar el diseño y caracterización de nuevos polimerosomas aptos para administración controlada de drogas. Como primer paso, presentamos un nuevo modelo para polimerosomas, desarrollado mediante un modelo de bicapa basada en los copolímeros dibloque óxido de polietileno y polibutadieno (PEO-PBD). El modelo propuesto está basado en una aproximación de grano grueso dentro del campo de fuerza MARTINI. El modelo fue refinado y validado usando cálculos de Mecánica Cuántica, simulaciones de Dinámica Molecular y datos experimentales reportados en la literatura. Mostramos que el modelo de grano grueso para el copolímero es capaz de formar bicapas autoensambladas y reproducir propiedades estructurales y mecánicas experimentales clave. Luego, hemos estudiado la encapsulación del anestésico local prilocaína (PLC), tanto neutro como protonado, en bicapas de copolímeros PEO-PBD a través de simulaciones de Dinámica Molecular. Usando el modelo previo validado para la membrana PEO-PBD, hemos simulado bicapas cargadas a diferentes concentraciones de droga y a niveles de pH bajos (PLC protonada) y pH alto (PLC neutra). Hemos caracterizado parámetros estructurales clave de las bicapas cargadas para entender el efecto de la encapsulación de PLC en la estructura de la membrana. Se calcularon los perfiles de presión tangencial de los sistemas estudiados para lograr una mayor comprensión de su comportamiento mecánico con la carga de droga. En todos los casos se observó que la carga de la droga no disminuyó significativamente la estabilidad de la membrana, indicando que estos sistemas podrían ser aptos para usarse como sistemas de administración de drogas. Finalmente, hemos estudiado polimerosomas cargados con PLC y calculado los perfiles de presión radial. También hemos estudiado bicapas cargadas con PLC a similares concentraciones de droga para entender las diferencias entre ambos modelos. Usando los datos de los perfiles de presiones, pudimos acceder a las propiedades de curvatura elástica de cada sistema y obtener una comprensión mayor sobre sus propiedades mecánicas con el nivel de carga, lo que representa una información valiosa a la hora de diseñar y caracterizar polimerosomas. Polymersomes are artificial vesicles composed of amphiphilic block copolymers, that in the presence of water self-assemble in a bilayer structure. These systems are of special interest provided that they present particular properties that make them promising candidates as nanocarriers for drug delivery. They are capable to encapsulate both hydrophobic compounds into their aquous cores and hydrophilic compounds within their membranes. They also exhibit high stability, and their chemical versatility allows the fine tuning of their properties, such as membrane thickness, elasticity, permeability, etc. The intrinsic characteristics of polymersomes are closely related to the structural and mechanical properties of their membranes and thus on the nature of the chosen copolymers. Because of that, a detailed study of those membranes could provide relevant information for a better knowledge of the whole polymersome properties. The aim of this work is the development and application of computational techniques to facilitate the design and characterization of novel polymersomes as drug delivery systems. As first step, we present a new model for polymersomes developed using a bilayer model, based on poly(ethyl-ene oxide)-poly(butadiene) (PEO-PBD) diblock copolymer. The proposed model is based on a coarse-grained approach within the MARTINI force field. The model has been refined and validated using Quantum Mechanical calculations, Molecular Dynamics simulations and experimental data reported in the literature. We show that the copolymer coarse-grained model is able to form self-assembled bilayers and reproduce key structural and mechanical experimental properties. Then, we have studied the encapsulation of the local anesthetic prilocaine (PLC), both neutral and protonated, on PEO-PBD copolymer bilayers through Molecular Dynamics simulations. Using the previously validated model for PEO-PBD membrane, we have simulated loaded bilayers at different drug concentrations and at low (protonated PLC) and high (neutral PLC) pH levels. We have characterized key structural parameters of the loaded bilayers in order to understand the effects of encapsulation of PLC on the membrane structure. The tangential pressure profiles of the studied systems were calculated in order to gain insights on their mechanical behavior upon PLC loading. In all cases, it has been observed that the drug loading does not significantly decrease the stability of the membrane, indicating that these systems could be used as drug delivery systems. Finally, we have studied PLC-loaded polymersomes and calculated the radial pressure profiles. We have also studied PLC-loaded bilayers at similar drug concentrations in order to understand the differences between the two models. Using the pressure profiles data, we could access to the curvature elastic properties of each system and get insights into their mechanical properties upon loading, which represents a valuable information to design and characterize polymersomes. Fil: Grillo, Damián Alexis. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2019 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6704_Grillo

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