Participación de los andrógenos en la formación de las vías dopaminérgicas mesocórtico-límbicas en un modelo de estrés prenatal

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Existen numerosas evidencias en la literatura que demuestran que laexposición a situaciones de estrés durante el período de la gestacion producealteraciones a largo plazo en los niveles de hormonas sexuales y en eldesarrollo del sistema dopaminérgico de la descendencia. En nuestrolaboratorio, emplea...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Pallarés, María Eugenia
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2013
Materias:
ESTRES PRENATAL
EJE HIPOFISO-TESTICULAR
SISTEMA DOPAMINERGICO MESOCORTICO-LIMBICO
ESTEROIDES SEXUALES
FLUTAMIDA
RATAS WISTAR
PRENATAL STRESS
PITUITARY-TESTICULAR AXIS
MESOCORTICO-LIMBIC DOPAMINERGIC SYSTEM
SEXUAL STEROIDS
FLUTAMIDE
WISTAR RATS
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5356_Pallares
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Existen numerosas evidencias en la literatura que demuestran que laexposición a situaciones de estrés durante el período de la gestacion producealteraciones a largo plazo en los niveles de hormonas sexuales y en eldesarrollo del sistema dopaminérgico de la descendencia. En nuestrolaboratorio, empleando un modelo en la rata, observamos que dichasalteraciones en el sistema dopaminérgico variaban según si éstas se evaluabanantes o después de la adolescencia. Por otra parte, en el ser humano se hademostrado ampliamente que varias psicopatologías tales como laesquizofrenia, adicciones a sustancias de abuso y depresión se desencadenandurante o hacia el final de la adolescencia. Definida como el período detransición entre la niñez y la vida adulta, la adolescencia es una etapa dondelas hormonas gonadales ejercen sus efectos sobre los tejidos periféricosinduciendo la aparición de los caracteres sexuales secundarios, pero tambiénactúan centralmente influyendo sobre el remodelado y desarrollo final delcerebro. Teniendo en cuenta estos antecedentes hipotetizamos que el estrés prenatalestaría interfiriendo con el desarrollo del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, a lavez que modificaría la maduración del sistema dopaminérgico mesocórticolímbicodeviniéndolo vulnerable a los cambios hormonales que ocurren durantela adolescencia. En este contexto, el objetivo general en el que se encuadraeste trabajo de tesis consiste en avanzar sobre el conocimiento del rol de lashormonas gonadales masculinas sobre las alteraciones de la neurotransmisiondopaminérgica en la cría estresada prenatalmente. En una aproximación haciala evaluación de este objetivo se caracterizó el efecto del estrés prenatal sobreel eje reproductor masculino y sobre ciertos aspectos del sistemadopaminérgico, para por último intentar simular el efecto del estrés prenataladministrando prenatalmente a un antagonista del receptor de andrógenos: laflutamida. Mediante el empleo de un modelo de estrés prenatal por inmovilización de lamadre durante la última semana de gestación en ratas Wistar, se evaluó la reactividad del sistema de estrés de las crías macho, al mismo tiempo que seestudiaron los efectos del estrés prenatal sobre diversos aspectosmorfológicos, bioquímicos y moleculares del eje reproductor. En el mismomodelo, en crías macho prepuberales y adultas, se examinó la expresión de losreceptores dopaminérgicos del tipo D2, de andrógenos y de estrógenos endiversas áreas cerebrales pertenecientes al sistema dopaminérgicomesocórtico-límbico y se estudiaron las arborizaciones dendríticas en lasmismas áreas. Finalmente mediante la administración de la flutamida durante laúltima semana de gestación, se estudió si la disminución perinatal en losniveles de andrógenos circulantes podría influir sobre el desarrollo del sistemadopaminérgico. Los resultados obtenidos mostraron que el estrés prenatal indujomodificaciones a largo plazo en los niveles de las hormonas pertenecientes aleje reproductor masculino. A su vez, el estrés prenatal modificó parámetros dela morfología sexual externa y de la histomofometría gonadal de ladescendencia. Por su parte, los efectos del estrés gestacional sobre losreceptores dopaminérgicos del tipo D2 y a hormonas sexuales presentes en elcerebro, mostraron variaciones conforme al área en la cual se estabarealizando la observación y a la edad de las crías, mientras que la reducción enlas arborizaciones dendríticas inducida por el estrés prenatal se registró entodas las áreas evaluadas y en ambas edades. Por último demostramos que laadministración prenatal de flutamida afecta la morfología sexual interna yexterna de la descendencia, al mismo tiempo que induce alteraciones enparámetros morfológicos del sistema dopaminérgico mesocórtico-límbico. Deesta manera, la manipulación prenatal de andrógenos mostró consecuanciassimilares a las observadas en individuos que habían recibido estrés prenatal,sugiriendo que uno de los mecanismos por los cuales el estrés gestacionalpodría interferir sobre el desarrollo del cerebro es mediante la alteración del rolorganizacional de los andrógenos y la modulación del rol activacional de losmismos.
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En nuestrolaboratorio, empleando un modelo en la rata, observamos que dichasalteraciones en el sistema dopaminérgico variaban según si éstas se evaluabanantes o después de la adolescencia. Por otra parte, en el ser humano se hademostrado ampliamente que varias psicopatologías tales como laesquizofrenia, adicciones a sustancias de abuso y depresión se desencadenandurante o hacia el final de la adolescencia. Definida como el período detransición entre la niñez y la vida adulta, la adolescencia es una etapa dondelas hormonas gonadales ejercen sus efectos sobre los tejidos periféricosinduciendo la aparición de los caracteres sexuales secundarios, pero tambiénactúan centralmente influyendo sobre el remodelado y desarrollo final delcerebro. Teniendo en cuenta estos antecedentes hipotetizamos que el estrés prenatalestaría interfiriendo con el desarrollo del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, a lavez que modificaría la maduración del sistema dopaminérgico mesocórticolímbicodeviniéndolo vulnerable a los cambios hormonales que ocurren durantela adolescencia. En este contexto, el objetivo general en el que se encuadraeste trabajo de tesis consiste en avanzar sobre el conocimiento del rol de lashormonas gonadales masculinas sobre las alteraciones de la neurotransmisiondopaminérgica en la cría estresada prenatalmente. En una aproximación haciala evaluación de este objetivo se caracterizó el efecto del estrés prenatal sobreel eje reproductor masculino y sobre ciertos aspectos del sistemadopaminérgico, para por último intentar simular el efecto del estrés prenataladministrando prenatalmente a un antagonista del receptor de andrógenos: laflutamida. Mediante el empleo de un modelo de estrés prenatal por inmovilización de lamadre durante la última semana de gestación en ratas Wistar, se evaluó la reactividad del sistema de estrés de las crías macho, al mismo tiempo que seestudiaron los efectos del estrés prenatal sobre diversos aspectosmorfológicos, bioquímicos y moleculares del eje reproductor. En el mismomodelo, en crías macho prepuberales y adultas, se examinó la expresión de losreceptores dopaminérgicos del tipo D2, de andrógenos y de estrógenos endiversas áreas cerebrales pertenecientes al sistema dopaminérgicomesocórtico-límbico y se estudiaron las arborizaciones dendríticas en lasmismas áreas. Finalmente mediante la administración de la flutamida durante laúltima semana de gestación, se estudió si la disminución perinatal en losniveles de andrógenos circulantes podría influir sobre el desarrollo del sistemadopaminérgico. Los resultados obtenidos mostraron que el estrés prenatal indujomodificaciones a largo plazo en los niveles de las hormonas pertenecientes aleje reproductor masculino. A su vez, el estrés prenatal modificó parámetros dela morfología sexual externa y de la histomofometría gonadal de ladescendencia. Por su parte, los efectos del estrés gestacional sobre losreceptores dopaminérgicos del tipo D2 y a hormonas sexuales presentes en elcerebro, mostraron variaciones conforme al área en la cual se estabarealizando la observación y a la edad de las crías, mientras que la reducción enlas arborizaciones dendríticas inducida por el estrés prenatal se registró entodas las áreas evaluadas y en ambas edades. Por último demostramos que laadministración prenatal de flutamida afecta la morfología sexual interna yexterna de la descendencia, al mismo tiempo que induce alteraciones enparámetros morfológicos del sistema dopaminérgico mesocórtico-límbico. Deesta manera, la manipulación prenatal de andrógenos mostró consecuanciassimilares a las observadas en individuos que habían recibido estrés prenatal,sugiriendo que uno de los mecanismos por los cuales el estrés gestacionalpodría interferir sobre el desarrollo del cerebro es mediante la alteración del rolorganizacional de los andrógenos y la modulación del rol activacional de losmismos. Several studies have demonstrated that stress exposure during pregnancyimpairs the dopaminergic system in the offspring. Employing a rat prenatalstress paradigm we have observed that several alterations of the dopaminergicpathway vary if evaluated before or after puberty. It is well known that numerouspsychopathologies (i.e. schizophrenia, substance abuse disorder anddepression) develop during, or after, the adolescence period. Adolescence isdefined as a transient and dynamic phase of development, when gonadalhormones act not only on peripheral tissues to cause the appearance ofsecondary sex characteristics, but they also act centrally to influence both theremodeling of the adolescent brain and behavioral maturation. Taking this background into account, we hypothesized that prenatal stressmight be impairing the hypothalamic-pituitary-testicular axis development, whileaffecting the mesocortico-limbic dopaminergic system by becoming vulnerableto the hormonal changes that take place during the adolescence. In this context,the general aim or this research was to study the role of sexual hormones onthe dopaminergic neurotransmission of prenatally stressed male offspring. Ourfirst approach was to characterize the prenatal stress effects on thereproductive axis development and on the mesocortico-limbic dopaminergicpathway to finally simulate prenatal stress effects by prenatally administeringthe androgen receptor antagonist flutamide. Employing a prenatal stress paradigm that consisted on immobilization of thepregnant dam during the last week of gestation, we characterized the stresssystem of the gestant mother and of the male offspring, and the effects of earlyprogramming on morphological, biochemical and molecular parameters of themale reproductive axis. In the same model, we evaluated the androgen,oestrogen and D2-dopamine receptors expression, as well as the dendritearborization status on several brain areas of the mesocortico-limbicdopaminergic pathway of prenatally stressed male offspring at prepubertal andadult stages. Finally, we administered flutamide during the last week of gestation in order to evaluate if decreased androgen levels might affect thedopaminergic system development. Our results show that repeated exposure to maternal restraint stress markedlymodulates the development of the offspring reproductive axis by inducing longtermchanges in sexual maturation, hormone secretion patterns, testicularhistology, and testicular biochemistry. Moreover, prenatal stress inducesimpairment on the D2- dopamine receptors and sexual hormone receptorsdepending on the area, and the age of the offspring. Finally, prenataladministration of flutamide affected sexual morphology of the descendants, aswell as the mesocortico-limbic dopaminergic dendrite morphology that resemblethose described for prenatally stressed animals. In summary, prenatal androgenmanipulations induce similar consequences as prenatal stress suggesting thatone of the possible mechanisms of action is by affecting the organizational roleof androgens and differentially modulating their activational role on braindevelopment. Fil: Pallarés, María Eugenia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2013 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5356_Pallares

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