Estabilidad de benzodiazepinas : estudios de Alprazolam y compuestos derivados

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Se ha estudiado la estabilidad de l,4 benzodiazepinas frente a diferentes factoresambientales. En primer lugar se estudian cinéticamente las reacciones de solvólisis de varias 0-aminobenzofenonas, los principales productos de degradación hidrolítica de Diazepam, (enestudios previos se había caracter...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Gallardo Cabrera, Cecilia
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2000
Materias:
O-AMINOBENZOFENONAS
ALPRAZOLAM
ESTABILIDAD
FOTODEGRADACION
O-AMINOBENZOPHENONES
STABILITY
PHOTODEGRADATION
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3313_GallardoCabrera
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Se ha estudiado la estabilidad de l,4 benzodiazepinas frente a diferentes factoresambientales. En primer lugar se estudian cinéticamente las reacciones de solvólisis de varias 0-aminobenzofenonas, los principales productos de degradación hidrolítica de Diazepam, (enestudios previos se había caracterizado cinco 0-aminobenzofenonas de la degradación porhidrólisis ácida de diazepam). El mecanismo de formación de estas cinco 0-aminobenzofenonassigue un esquema complejo, en el presente estudio se describen losresultados de mediciones cinéticas realizados bajo diferentes condiciones de reacción, cálculode las constantes de velocidad mediante la aplicación de un programa de calculo iterativo paraproponer mecanismos de reacción consistentes con los resultados encontrados y diversasexperiencias adicionales para confirmar los mismos. Por otra parte, también se presentan los resultados de los estudios de estabilidad de Alprazolam, (8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazo-[4,3-α][1,4]benzodiazepina), cuyomecanismos de degradación es completamente diferente a las anteriores 1,4 benzodiazepinasya que no es susceptible a la hidrólisis. Se estudió la estabilidad de este compuesto endiferentes condiciones de descomposición severas, mostrándose lábil solamente a la acción dela luz. Se aislaron los múltiples productos formados de este proceso de fotodegradación ensoluciones de Alprazolam en medio acuoso y metanólico, mediante la aplicación decromatografia de capa preparativa y se caracterizó los principales. Los resultados encontradosindican que el mecanismo de fotólisis es diferente de acuerdo al solvente. En solución acuosase encontraron productos provenientes de la contracción del anillo diazepínico a un anillo deseis miembros, otro proveniente de la decloración de Alprazolam y otro de hidrólisis; mientrasque en metanol predominaron dos compuestos provenientes de solvólisis. Se estudio mediante HPLC y Espectrofotometria de Fluorescencia la influencia del pHde las soluciones en la velocidad de descomposición, en orden a determinar las (kobs). Observándose que la fotodegradación es dependiente del pH de la solución: la velocidad dedescomposición aumenta a medida que se disminuye el pH bajo condiciones naturales deestrés. Para concluir este trabajo se estudio la fotodegradación de Alprazolam en comprimidoscomerciales, mediante un método de HPLC previamente validado. Dos de los productosaislados se forman bajo condiciones de radiación en estado sólido y bajo el influjo de laradiación solar.
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El mecanismo de formación de estas cinco 0-aminobenzofenonassigue un esquema complejo, en el presente estudio se describen losresultados de mediciones cinéticas realizados bajo diferentes condiciones de reacción, cálculode las constantes de velocidad mediante la aplicación de un programa de calculo iterativo paraproponer mecanismos de reacción consistentes con los resultados encontrados y diversasexperiencias adicionales para confirmar los mismos. Por otra parte, también se presentan los resultados de los estudios de estabilidad de Alprazolam, (8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazo-[4,3-α][1,4]benzodiazepina), cuyomecanismos de degradación es completamente diferente a las anteriores 1,4 benzodiazepinasya que no es susceptible a la hidrólisis. Se estudió la estabilidad de este compuesto endiferentes condiciones de descomposición severas, mostrándose lábil solamente a la acción dela luz. Se aislaron los múltiples productos formados de este proceso de fotodegradación ensoluciones de Alprazolam en medio acuoso y metanólico, mediante la aplicación decromatografia de capa preparativa y se caracterizó los principales. Los resultados encontradosindican que el mecanismo de fotólisis es diferente de acuerdo al solvente. En solución acuosase encontraron productos provenientes de la contracción del anillo diazepínico a un anillo deseis miembros, otro proveniente de la decloración de Alprazolam y otro de hidrólisis; mientrasque en metanol predominaron dos compuestos provenientes de solvólisis. Se estudio mediante HPLC y Espectrofotometria de Fluorescencia la influencia del pHde las soluciones en la velocidad de descomposición, en orden a determinar las (kobs). Observándose que la fotodegradación es dependiente del pH de la solución: la velocidad dedescomposición aumenta a medida que se disminuye el pH bajo condiciones naturales deestrés. Para concluir este trabajo se estudio la fotodegradación de Alprazolam en comprimidoscomerciales, mediante un método de HPLC previamente validado. Dos de los productosaislados se forman bajo condiciones de radiación en estado sólido y bajo el influjo de laradiación solar. The stability of 1,4-benzodiazepines was studied under several environmentalconditions. First of all, kinetic solvolytic studies were carried out with several 0-aminobenzophenones,which are the main hidrolytic degradation products of diazepam (in previous studies five 0-aminobenzophenones were characterized from diazepamunder acidic hydrolysis conditions). The present study describes kinetic determinationscarried out under different reaction conditions to elucidate the complex mechanism offormation of these five o-aminobenzophenones. An iterative procedure was developedfor the calculation of the several reaction constants involved in the reaction of each 0-aminobenzophenone,a complete reaction scheme consistent with all the observedresults was proposed and new experiences carried out to confirm the proposed steps andthe likely intermediate involved. On the other hand, studies carried out on the stability of Alprazolam, (8-chlorol- 1-methy l-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-α] [1,4] bcnzodiazepine), are described. Thebehaviour of this triazolobenzodiazepine is completely different from other 1,4-benzodiazepines,since it is not sensitive to hydrolysis. The stability of alprazolam wasstudied under several stress condition; it was found that this drug is only sensitive tolight irradiation. The several products formed uner the photodegradative processes ofalprazolam solutions in aqueous as well as methanolic solutions were isolated by thinlayer chromatography and the main degradation products were fully characterized. Theobserved results indicate that the photolysis mechanism is highly dependent of thesolvent. In aqueous solution products arisen from the diazepine ring contraction to amore stable six-membered ring, other formed by alprazolam dichlorination and anotherfrom hydrolysis were observed. On the contrary, two different products were obtainedfrom the methanolic photodegradation. The influence of pH on the rate of degradationwas studied by HPLC and by fluorescence spectrometry. The kobs is pH dependent, itwas observed that the rate of degradation increases as the pH decreases. Finally, the photodegradation of Alprazolam tablets was studied by an HPLCmethod previously validated. It was observed that the two main products are formed byirradiation by sun light in the solid state. Fil: Gallardo Cabrera, Cecilia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2000 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3313_GallardoCabrera

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