Carcinogénesis mamaria murina por metilnitrosourea (MNU) y acetato de medroxiprogesterona (MPA)
En este trabajo de tesis presentamos un modelo experimental de carcinogénesis mamariapor MNU y MPA en el ratón BALB/c. En nuestro laboratorio ya se había desarrollado un modelode inducción de adenocarcinomas mamarios por MPA, en el cual los tumores, que aparecen conuna latencia mayor al año, son en...
Guardado en:
| Autor principal: | |
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| Formato: | Tesis Doctoral |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
1996
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| Materias: | |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2822_Pazos |
| Aporte de: |
| Sumario: | En este trabajo de tesis presentamos un modelo experimental de carcinogénesis mamariapor MNU y MPA en el ratón BALB/c. En nuestro laboratorio ya se había desarrollado un modelode inducción de adenocarcinomas mamarios por MPA, en el cual los tumores, que aparecen conuna latencia mayor al año, son en su mayoria ductales, hormono-dependientes y expresan en sumayoría altos niveles de RE y RP. En este trabajo hemos desarrollado la caracterización de lostumores inducidos por MNU + MPA en cuanto a su morfología y hormono-dependencia. Ademáscaracterizamos el rol de MPA como promotor tumoral y los efectosde la ovariectomía y de lasialoadenectomía en la inducción de tumores. Hemos desarrollado las condiciones de dosis necesarias como para poder estudiar alcarcinógeno MNU como un agente exclusivamente iniciador en el proceso de carcinogénesismamaria y pudimos definir la acción de promotor tumoral del progestágeno MPA. A partir de los experimentos aquí presentados, definimos también una acción especificadel MPA que es previa a la iniciación, favoreciendo ya sea por modificación o por incrementoen el número celular, la transformación neoplásica. A este efecto lo denominamos "permisividad". Las experiencias realizadas en los animales ovariectomizados, demostraron la importanciade las hormonas ováricas. La ovx generó un patrón de atrofia mamaria evidenciable por la técnicade montaje total de las mamas y en este caso, la acción de MNU fue casi nula, lo que sugiereque éste ejerce su acción sobre una celula o grupo de células presente en una glándula sometidaa estímulos hormonales. El MPA pudo suplir la ausencia de los ovarios debido quizá a su acciónprogestacional, elevando los valores de incidencia tumoral a niveles del control positivo. Se obtuvieron resultados interesantes en el análisis del rol de las glándulas salivares enanimales pretratados con MPA y MNU en la inducción tumoral. Registramos una significativadisminución en los valores de incidencia tumoral en aquellos animales tratados con MPA ysialo, frente a los controles intactos. Considerando que el MPA provoca un aumento de EGFsérico proveniente de las glándulas salivares y basándonos en datos previos de este efecto en elmodelo de carcinogénesis mamaria por MPA, confirmamos también que el EGF también juegaun importante rol en el modelo de cocarcinogénesis MNU+MPA, probablemente afectando la fasede promoción. Los tumores de mama surgidos en estos experimentos fueron clasificados comoadenocarcinomas con distintos grados de metaplasia pavimentosa. Las diferencias histológicastan marcadas entre los tumores inducidos por MNU y MPA y la mayoría de los tumoresinducidos exclusivamente por MPA nos indujeron a definir estos fenómenos como tiposdiferentes de carcinogénesis. La metaplasia pavimentosa fue un atributo exclusivo del MNU,siendo más evidente en los grupos expuestos a un mayor número de dosis de MNU. También fueevidente el la mayor incidencia de fenómenos metaplásicos en animales inoculados con MNUa los dos meses de MPA que a la semana. Todo lo analizado más datos previos nos inducen apensar que existe una fuerte correlación entre la histología y el agente iniciador (en nuestromodelo MNU). Estudios de montajes de glándulas mamarias revelaron que la metaplasiapavirnentosa precede al desarrollo de la lesión invasora. Los estudios de parámetros biológicos confirman los resultados anteriores demostrandouna diferencia muy notable entre ambos modelos experimentales. Como ya se mencionóanteriormente, si bien la mayoría de los inducidos por MPA son hormono-dependientes, todoslos inducidos en estos experimentos salvo alguna excepción fueron tumores autónomos. Nuevamente estos resultados nos llevaron a teorizar sobre posibles mecanismos de acciónde las hormonas y el carcinógeno en los distintos grupos experimentales discutiendo laprobabilidad de que ambos compuestos actúen sobre poblaciones celulares diferentes o siactuarían sobre la misma población de células madre induciendo diferentes cambios genéticos quelas llevan a diferenciar en forma diferencial. Por otra parte comprobamos que en este modelo de inducción tumoral, el MPA actúacomo un verdadero promotor tumoral, eliminando la posibilidad que esta hormona favorezca laaparición de las neoplasias mamarias, por un mecanismo inmunosupresor hipotético, ya que elestado inmunológico de los animales tratados con ambas sustancias estaba en valores normalese inclusive superiores a los normales. Curiosamente hemos demostrado que el MPA produce unamuy fuerte inmunoestimulación, confirmando a su vez que este efecto es netamente hormonaly no un mero efecto adyuvante inespecífico ya que fue revertido por un antiprogestágeno. Por último hemos demostrado también por primera vez que el MPA y el MNU actúancomo co-carcinógenos en el útero. Si bien el MPA y el MNU ambos inducen HGQ, losdeciduomas sólo fueron inducidos en animales tratados con MPA en presencia o ausencia de MNU, pero en distintos protocolos en los cuales los animales han sido tratados por un tiempocon MPA se han observado algunos carcinomas de endometrio e hiperplasias epiteliales severas,no detectadas cuando los animales tuvieron un inóculo de MNU muy cercano al de MPA. También hemos demostrado que MNU induce un alto porcentaje de leucemias cuya incidenciafue mucho menor en los grupos pretratados con MPA. En resumen, este modelo experimental si bien es interesante para dilucidar las funcionesdel MPA en el proceso de carcinogénesis no resulta un buen modelo de cáncer de mama humanoya que las características biológicas y morfológicas de los tumores son bastante diferentes a lamayoría de lo tumores humanos. |
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