Síntesis de análogos de hormonas juveniles de insectos

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Con el propósito de obtener compuestos orgánicos que emulen la actividad biológicade las llamadas hormonas juveniles de insectos se sintetizaron sesenta y doscompuestos que mostraron elevada actividad biológica de tipo hormona juvenil tantoen ensayos con huevos de Rhodhius prolixus y Triatoma infest...

Descripción completa

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Rodríguez, Juan Bautista
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 1990
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2306_Rodriguez
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Con el propósito de obtener compuestos orgánicos que emulen la actividad biológicade las llamadas hormonas juveniles de insectos se sintetizaron sesenta y doscompuestos que mostraron elevada actividad biológica de tipo hormona juvenil tantoen ensayos con huevos de Rhodhius prolixus y Triatoma infestans y en ensayos invitro con el protozoario Trypanosoma cruzi. La actividad de estos miméticos de hormonajuvenil fue en muchos casos comparable a la hormona juvenii natural HJ III yen aigunos de ellos, muy superior. Estas moléculas blanco fueron pensadas teniendoen cuenta la estructura de la hormona juvenil III |10(R),11-epoxi-3,7,11-trimetil-2,6-dodecadienoato de metilo|, que se modificó en su extremo polar. En reemplazo deun éster metílico conjugado se introdujeron otros grupos, también polares, comocarbamato, tiolcarbamato, carbonato, tiolcarbonato, etc. La elección de estos gruposse basó en la e1evada actividad que presentaba el fenoxycarb (producto comercial)en este tipo de ensayos, ya que este compuesto poseía un grupo carbamato ensu extremo polar pero una estructura no isoprénica en su esqueieto hidrocarbonado. La mayoría de estos compuestos se sintetizaron a partir de la geranilacetona,la cual se transformó en el alcohol correspondiente. Con este alcohol se obtuvieronlos derivados carbonato de metilo, etilo e iso-butilo y el tiolcarbonato de etilopor tratamiento con el cloroformiato apropiado. Posteriormente, cada uno de estoscompuestos fue tratado con una cantidad equivalente de ácido metacloroperoxibenzoicopara obtener los 9,10-epoxi derivados. Por otro lado, la oxima de la geranilacetona se trató separadamente con cloroformiatode etilo y ciorotiolformiato de etilo y los productos obtenidos se trataroncon una cantidad equivaiente de mCPBA para dar así los 9,10-epoxi derivados decompuestos con agrupaciones etoxicarboniloxiimino y etiltiocarboniloxiimino. Los derivados carbamato de esta serie se obtuvieron transformando la oxima dela geranilacetona en la amina correspondiente, la cual fue tratada en forma similara la utilizada para el alcohol obteniéndose los carbamatos correspondientes y susderivados epoxidados. En el trabajo se describe también la síntesis de (±) HJ III a partir de geranilacetona. Para ello se trató este compuesto con el enolato de litio del acetato deter-butilo. Luego de deshidratación e hidrólisis y tratamiento posterior con diazometanose obtuvo el éster metílico. Esta sustancia tratada con un equivalente demCPBA condujo a la HJ III como mezcla de enantiómeros con rendimiento mejorado respectoa otros métodos publicados previamente. También se sintetizaron algunos análogos de hormonas juveniles de insectos elongandola cadena carbonada de la geranilacetona por sucesivas condensaciones con elacetato de ter-butilo o por tratamiento de la geranilacetona con el 2-litio-1,3-ditiociclohexano. En vista de la elevada actividad biológica observada para el compuesto S-etil-(6,10-dimetil-undeca-5E,9-dien-2—il)—tiolcarbonato se estudió la influencia de laconfiguración absoluta en C-2. Para ello se intentó la síntesis enantioselectivautilizando como auxiliar quiral α-pineno. Al no ser reproducibie este método depreparación, se prepararon los diastereoisómeros de la mezcla racémica dei geranil-iso-propanol utilizando ácido mandélico como agente de resolución quiral. Esta mezclase separó por cromatografía líquida de alta resolución. Los alcoholes libresse obtuvieron por hidrólisis de los respectivos mandelatos con elevada pureza óptica. Se sintetizaron, además, numerosos compuestos con estructura no isoprenoide. Todos estos compuestos fueron preparados como derivados carbonatos, al ser éste elgrupo que mejor actividad presentó en los ensayos biológicos. Se prepararon también análogos de la hormona juvenil-II (HJ II). La síntesisse efectuó de acuerdo al siguiente esquema de reacciones: la geranilacetona setransformó en geranil iso-propanol. Este producto se acetiló al acetato correspondiente. Este compuesto tratado con una cantidad equivalente de mCPBA condujo al 9,10-epoxi derivado, el cual mediante tratamiento con ácido perclórico rindió eldiol correspondiente. La ruptura oxidativa con metaperiodato de sodio condujo alaldehido correspondiente por ruptura del enlace C-9 C-10. Sobre este aldehido serealizaron distintas reacciones de Wittig con diferentes sales de fosfonio obtenidaspor reacción entre trifenilfosfina y los bromuros de etilo, n-propilo y sec-butilo. En todos los casos se obtuvieron los isómeros Z en el doble enlace terminal. Las hidrólisis de los distintos acetatos condujo a los diferentes alcoholes que fuerontratados con distintos cloroformiatos de alquilo para dar los distintos análogosde hormonas juveniles. Se prepararon también una serie de análogos en los cuales se reemplazó el metiloen C-2 de la geranilacetona por un grupo etilo o un hidrógeno. Para ello separtió de geraniol que se transformó en el bromuro de geranilo. Este compuesto fuetratado con el enolato de litio del acetato de ter-butilo para dar el éster correspondiente. El éster fue reducido al alcohol correspondiente que fue la base parala obtención de nuevos análogos de hormonas juveniles por tratamiento con distintoscloroformiatos. Finalmente la oxidación del alcohol al aldehido respectivo seguidade tratamiento con reactivos de Grignard condujo al 3-hidroxi derivado quefue un nuevo precursor sobre el cual se obtuvieron distintos análogos, también portratamiento con distintos cloroformiatos. Se realizó también la preparación de distintos carbonatos derivados a partirdel farnesol seguido de epoxidación de la misma forma que la descripta para los derivadosdel geranil iso-propanol. Con todos estos compuestos disponibles se pudieron sacar numerosas conclusionesen torno a la relación estructura química/actividad biológica y se pudo establecerun estudio comparativo de RMN-¹³C de los distintos compuestos preparados. Es muy importante destacar que todos los compuestos sintéticos que fueron sometidosa pruebas biológicas no se encontraban descriptos en la literatura. En este trabajo se presentan también detalles y datos de 1os ensayos biológicosrealizados por el Dr. Angel M. Stoka en el Instituto Nacional de Diagnósticoe Investigación de la Enfermedad de Chagas "Dr. M. Fatala Chabén".
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En reemplazo deun éster metílico conjugado se introdujeron otros grupos, también polares, comocarbamato, tiolcarbamato, carbonato, tiolcarbonato, etc. La elección de estos gruposse basó en la e1evada actividad que presentaba el fenoxycarb (producto comercial)en este tipo de ensayos, ya que este compuesto poseía un grupo carbamato ensu extremo polar pero una estructura no isoprénica en su esqueieto hidrocarbonado. La mayoría de estos compuestos se sintetizaron a partir de la geranilacetona,la cual se transformó en el alcohol correspondiente. Con este alcohol se obtuvieronlos derivados carbonato de metilo, etilo e iso-butilo y el tiolcarbonato de etilopor tratamiento con el cloroformiato apropiado. Posteriormente, cada uno de estoscompuestos fue tratado con una cantidad equivalente de ácido metacloroperoxibenzoicopara obtener los 9,10-epoxi derivados. Por otro lado, la oxima de la geranilacetona se trató separadamente con cloroformiatode etilo y ciorotiolformiato de etilo y los productos obtenidos se trataroncon una cantidad equivaiente de mCPBA para dar así los 9,10-epoxi derivados decompuestos con agrupaciones etoxicarboniloxiimino y etiltiocarboniloxiimino. Los derivados carbamato de esta serie se obtuvieron transformando la oxima dela geranilacetona en la amina correspondiente, la cual fue tratada en forma similara la utilizada para el alcohol obteniéndose los carbamatos correspondientes y susderivados epoxidados. En el trabajo se describe también la síntesis de (±) HJ III a partir de geranilacetona. Para ello se trató este compuesto con el enolato de litio del acetato deter-butilo. Luego de deshidratación e hidrólisis y tratamiento posterior con diazometanose obtuvo el éster metílico. Esta sustancia tratada con un equivalente demCPBA condujo a la HJ III como mezcla de enantiómeros con rendimiento mejorado respectoa otros métodos publicados previamente. También se sintetizaron algunos análogos de hormonas juveniles de insectos elongandola cadena carbonada de la geranilacetona por sucesivas condensaciones con elacetato de ter-butilo o por tratamiento de la geranilacetona con el 2-litio-1,3-ditiociclohexano. En vista de la elevada actividad biológica observada para el compuesto S-etil-(6,10-dimetil-undeca-5E,9-dien-2—il)—tiolcarbonato se estudió la influencia de laconfiguración absoluta en C-2. Para ello se intentó la síntesis enantioselectivautilizando como auxiliar quiral α-pineno. Al no ser reproducibie este método depreparación, se prepararon los diastereoisómeros de la mezcla racémica dei geranil-iso-propanol utilizando ácido mandélico como agente de resolución quiral. Esta mezclase separó por cromatografía líquida de alta resolución. Los alcoholes libresse obtuvieron por hidrólisis de los respectivos mandelatos con elevada pureza óptica. Se sintetizaron, además, numerosos compuestos con estructura no isoprenoide. Todos estos compuestos fueron preparados como derivados carbonatos, al ser éste elgrupo que mejor actividad presentó en los ensayos biológicos. Se prepararon también análogos de la hormona juvenil-II (HJ II). La síntesisse efectuó de acuerdo al siguiente esquema de reacciones: la geranilacetona setransformó en geranil iso-propanol. Este producto se acetiló al acetato correspondiente. Este compuesto tratado con una cantidad equivalente de mCPBA condujo al 9,10-epoxi derivado, el cual mediante tratamiento con ácido perclórico rindió eldiol correspondiente. La ruptura oxidativa con metaperiodato de sodio condujo alaldehido correspondiente por ruptura del enlace C-9 C-10. Sobre este aldehido serealizaron distintas reacciones de Wittig con diferentes sales de fosfonio obtenidaspor reacción entre trifenilfosfina y los bromuros de etilo, n-propilo y sec-butilo. En todos los casos se obtuvieron los isómeros Z en el doble enlace terminal. Las hidrólisis de los distintos acetatos condujo a los diferentes alcoholes que fuerontratados con distintos cloroformiatos de alquilo para dar los distintos análogosde hormonas juveniles. Se prepararon también una serie de análogos en los cuales se reemplazó el metiloen C-2 de la geranilacetona por un grupo etilo o un hidrógeno. Para ello separtió de geraniol que se transformó en el bromuro de geranilo. Este compuesto fuetratado con el enolato de litio del acetato de ter-butilo para dar el éster correspondiente. El éster fue reducido al alcohol correspondiente que fue la base parala obtención de nuevos análogos de hormonas juveniles por tratamiento con distintoscloroformiatos. Finalmente la oxidación del alcohol al aldehido respectivo seguidade tratamiento con reactivos de Grignard condujo al 3-hidroxi derivado quefue un nuevo precursor sobre el cual se obtuvieron distintos análogos, también portratamiento con distintos cloroformiatos. Se realizó también la preparación de distintos carbonatos derivados a partirdel farnesol seguido de epoxidación de la misma forma que la descripta para los derivadosdel geranil iso-propanol. Con todos estos compuestos disponibles se pudieron sacar numerosas conclusionesen torno a la relación estructura química/actividad biológica y se pudo establecerun estudio comparativo de RMN-¹³C de los distintos compuestos preparados. Es muy importante destacar que todos los compuestos sintéticos que fueron sometidosa pruebas biológicas no se encontraban descriptos en la literatura. En este trabajo se presentan también detalles y datos de 1os ensayos biológicosrealizados por el Dr. Angel M. Stoka en el Instituto Nacional de Diagnósticoe Investigación de la Enfermedad de Chagas "Dr. M. Fatala Chabén". Fil: Rodríguez, Juan Bautista. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 1990 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2306_Rodriguez

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