Estudio de las secuelas de la adversidad temprana experimental en el sistema visual adulto

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El estrés de vida temprana (EVT) tiene profundas consecuencias sobre la salud en la vida adulta. Actualmente, se conocen múltiples correlatos neurales de los efectos del EVT en distintas áreas del cerebro; sin embargo, los efectos de la adversidad temprana sobre la retina y el sistema visual no han...

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Autor principal: Calanni, Juan Salvador
Otros Autores: Rosenstein, Ruth Estela
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2025
Materias:
ESTRES DE VIDA TEMPRANA
VISION
RETINA
CELULAS GANGLIONARES RETINIANAS
MICROGLIA
EARLY LIFE STRESS
RETINAL GANGLION CELLS
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7719_Calanni
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description El estrés de vida temprana (EVT) tiene profundas consecuencias sobre la salud en la vida adulta. Actualmente, se conocen múltiples correlatos neurales de los efectos del EVT en distintas áreas del cerebro; sin embargo, los efectos de la adversidad temprana sobre la retina y el sistema visual no han sido previamente examinados. El objetivo de esta tesis fue analizar los efectos del EVT sobre el sistema visual en un modelo murino de separación materna y destete temprano (SMDT). Se diseñó el Test de Looming con Variación de Contrastes (TLVC), un test comportamental guiado específicamente por la visión con el fin de detectar variaciones en la sensibilidad al contraste. La exposición a SMDT indujo efectos funcionales e histológicos a nivel retiniano en animales adultos, incluyendo una disminución de los niveles de la proteína sinaptofisina en la capa plexiforme interna, una disminución en la función y el número de las células ganglionares retinianas (CGR) y microgliosis en la retina interna. Estos cambios estuvieron acompañados por un déficit en la comunicación de la retina con sus principales blancos sinápticos, así como una pérdida de función en pruebas comportamentales guiadas visualmente, incluido el TLVC. En el día postnatal (DPN) 10 se observó un aumento en los niveles séricos de corticosterona en animales expuestos a SMDT y un tratamiento con mifepristona inyectada cada 3 días desde el DPN 4 al DPN 16, previno los cambios estructurales y funcionales inducidos por la exposición a SMDT, lo que sugiere la participación de glucocorticoides en etapas tempranas en las alteraciones visuales inducidas por EVT en animales adultos. A continuación, se realizó un estudio temporal de las consecuencias retinianas de la exposición a SMDT. En el DPN 35 no se observaron cambios estructurales ni funcionales. En el DPN 45 se detectó una pérdida leve, pero significativa, en la función de las CGR, así como cambios morfológicos en las células microgliales. Para evaluar el papel de la microglía sobre las alteraciones visuales en animales adultos, se indujo farmacológicamente (tratamiento con BLZ945) depleción microglial, que no tuvo efectos per se en la función ni en la estructura retiniana, pero previno las alteraciones visuales, así como la alteración del comportamiento guiado por la visión inducido por la exposición a SMDT en animales adultos. Dado que en el DPN45 se observaron signos de daño oxidativo e inflamación en la capa de células ganglionares, animales expuestos a SMDT se trataron con melatonina, que previno las alteraciones funcionales y estructurales de la retina, así como la pérdida de la función visual en animales adultos expuestos a SMDT. Finalmente, se evaluó un paradigma de ambiente enriquecido (AE) como estrategia terapéutica. La exposición a AE entre los DPN35 y DPN60, previno las alteraciones funcionales y estructurales retinianas, así como la pérdida de la función visual en animales adultos expuestos a SMDT. En suma, estos resultados sugieren que un déficit visual podría incluirse entre las amenazas a la calidad de vida inducidas por adversidades infantiles. Además, las alteraciones visuales podrían evitarse o reducirse a través de diferentes tratamientos.
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Se diseñó el Test de Looming con Variación de Contrastes (TLVC), un test comportamental guiado específicamente por la visión con el fin de detectar variaciones en la sensibilidad al contraste. La exposición a SMDT indujo efectos funcionales e histológicos a nivel retiniano en animales adultos, incluyendo una disminución de los niveles de la proteína sinaptofisina en la capa plexiforme interna, una disminución en la función y el número de las células ganglionares retinianas (CGR) y microgliosis en la retina interna. Estos cambios estuvieron acompañados por un déficit en la comunicación de la retina con sus principales blancos sinápticos, así como una pérdida de función en pruebas comportamentales guiadas visualmente, incluido el TLVC. En el día postnatal (DPN) 10 se observó un aumento en los niveles séricos de corticosterona en animales expuestos a SMDT y un tratamiento con mifepristona inyectada cada 3 días desde el DPN 4 al DPN 16, previno los cambios estructurales y funcionales inducidos por la exposición a SMDT, lo que sugiere la participación de glucocorticoides en etapas tempranas en las alteraciones visuales inducidas por EVT en animales adultos. A continuación, se realizó un estudio temporal de las consecuencias retinianas de la exposición a SMDT. En el DPN 35 no se observaron cambios estructurales ni funcionales. En el DPN 45 se detectó una pérdida leve, pero significativa, en la función de las CGR, así como cambios morfológicos en las células microgliales. Para evaluar el papel de la microglía sobre las alteraciones visuales en animales adultos, se indujo farmacológicamente (tratamiento con BLZ945) depleción microglial, que no tuvo efectos per se en la función ni en la estructura retiniana, pero previno las alteraciones visuales, así como la alteración del comportamiento guiado por la visión inducido por la exposición a SMDT en animales adultos. Dado que en el DPN45 se observaron signos de daño oxidativo e inflamación en la capa de células ganglionares, animales expuestos a SMDT se trataron con melatonina, que previno las alteraciones funcionales y estructurales de la retina, así como la pérdida de la función visual en animales adultos expuestos a SMDT. Finalmente, se evaluó un paradigma de ambiente enriquecido (AE) como estrategia terapéutica. La exposición a AE entre los DPN35 y DPN60, previno las alteraciones funcionales y estructurales retinianas, así como la pérdida de la función visual en animales adultos expuestos a SMDT. En suma, estos resultados sugieren que un déficit visual podría incluirse entre las amenazas a la calidad de vida inducidas por adversidades infantiles. Además, las alteraciones visuales podrían evitarse o reducirse a través de diferentes tratamientos. Early life stress (ELS) has profound consequences on health in adulthood. Currently, multiple neural correlates of the effects of ELS on various brain regions are known; however, the effects of early adversity on the retina and the visual system have not been previously examined. The aim of this thesis was to analyze the effects of ELS on the visual system in a murine model of maternal separation and early weaning (MSEW). The Looming Test with Variation in Contrasts (TLVC), a behavioral test specifically guided by vision, was developed to detect variations in contrast sensitivity. Exposure to MSEW induced functional and histological alterations at retinal level in adult animals, including a decrease in synaptophysin protein levels in the inner plexiform layer, a reduction in the function and number of retinal ganglion cells (RGCs), and microgliosis in the inner retina. These changes were accompanied by a deficit in retinal communication with its main synaptic targets, as well as a loss of function in visually guided behavioral tests, including the LTCV. A significant increase in serum corticosterone levels was observed on postnatal day (PND) 10 in animals exposed to SMDT, and a treatment with mifepristone, injected every 3 days from PND 4 to PND16, prevented structural and functional changes induced by MSEW, suggesting the involvement of glucocorticoids in the early stages of ELS-induced visual alterations in adult animals. A temporal study of the retinal consequences of MSEW was conducted. No functional or structural changes were observed at PND35. At PND45, a mild but significant loss in RGC function was detected, along with morphological changes in microglial cells. To evaluate the role of microglia on visual disturbances in adult animals, microglial depletion was pharmacologically induced (treatment with BLZ945), which showed no effects per se on retinal function or structure, but visual alterations, as well as the impairment of the performance in visually guided behavior induced by MSEW in adult animals were present. Since oxidative damage and inflammation signs were observed in the retinal ganglion cell layer at PND45, animals exposed to MSEW were treated with melatonin, which prevented the functional and structural alterations of the retina, as well as the loss of visual function in adult animals exposed to MSEW. Finally, an enriched environment paradigm was evaluated as a therapeutic strategy. Animal exposure to an enriched environment between PND35 and PND60 prevented functional and structural alterations of the retina, as well as the loss of visual function in adult animals exposed to MSEW. In summary, these results suggest that visual impairment could be included among the threats to life quality induced by childhood adversities. Moreover, visual alterations could be avoided or reduced through different treatments. Fil: Calanni, Juan Salvador. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2025-04-16 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7719_Calanni

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