Desarrollo y modificación de nanoanticuerpos aplicables al diagnóstico e inhibición de infecciones virales

Las enfermedades infecciosas estacionarias, emergentes o reemergentes están definidas como aquellas que se manifiestan de manera regular en determinadas épocas del año, aparecen por primera vez en una población o que, habiendo sido controladas previamente, vuelven a surgir. Los virus, particularment...

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Autor principal: Pavan, María Florencia
Otros Autores: Ibáñez, Lorena Itatí
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2024
Materias:
NANOANTICUERPOS
INFLUENZA
SARS-CoV-2
DENGUE
DIAGNOSTICO
TRATAMIENTO
ENFERMEDADES INFECCIOSAS
NANOBODIES
DIAGNOSIS
TREATMENT
EMERGING AND RE-EMERGING INFECTIOUS DISEASES
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7678_Pavan
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Las enfermedades infecciosas estacionarias, emergentes o reemergentes están definidas como aquellas que se manifiestan de manera regular en determinadas épocas del año, aparecen por primera vez en una población o que, habiendo sido controladas previamente, vuelven a surgir. Los virus, particularmente los de ARN simple cadena, suelen ser los principales responsables de estas enfermedades, representando una amenaza global para la salud pública, la economía y la sociedad. En este contexto, los nanoanticuerpos (Nbs), derivados de los anticuerpos de cadena pesada presentes en los camélidos, han surgido como herramientas prometedoras para el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades, debido a su alta afinidad, estabilidad y capacidad para ser fácilmente modificados. Este trabajo de tesis abordó la generación, caracterización y modificación de Nbs contra tres virus claves vinculados con enfermedades infecciosas estacionarias, emergentes o reemergentes. El primer capítulo se dedicó a la caracterización de Nbs dirigidos contra el virus de influenza A, un virus ARN de simple cadena que causa infecciones respiratorias en humanos y animales. Este capítulo tuvo como objetivo la generación de Nbs de amplio espectro capaces de inhibir la infección por influenza. Aunque no fue posible demostrar la actividad antiviral, los Nbs generados poseen un alto potencial como herramientas diagnósticas para futuros brotes de influenza A, ya que logran reconocer diferentes subtipos del virus. El segundo capítulo se centró en el desarrollo de Nbs terapéuticos contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo de tipo 2 (SARS-CoV-2), un virus de ARN simple cadena responsable de la pandemia de COVID- 19, que ejemplifica una enfermedad emergente que tuvo un impacto sin precedentes. En este trabajo se identificó un Nb con potente actividad neutralizante, eficaz no solo contra la variante original del virus, sino también contra diversas variantes emergentes. Finalmente, el tercer capítulo trató la caracterización y modificación de Nbs dirigidos contra la proteína no estructural 1 (NS1) del virus del dengue (DENV), una molécula que se libera al torrente sanguíneo en los primeros días de la infección y actúa como un marcador temprano de la infección viral. El objetivo fue desarrollar un ensayo diagnóstico rápido y sensible para la detección temprana del dengue, una enfermedad viral reemergente que sigue representando un desafío para la salud pública en regiones endémicas. Se generaron dos sistemas de detección basados en Nbs que permitieron detectar a la proteína NS1 recombinante de los 4 serotipos de DENV en una matriz de suero. Otro sistema desarrollado, que combinó la utilización de IgG de conejo purificada y Nbs, también permitió detectar la presencia de NS1 en muestras de pacientes infectados. En conclusión, este trabajo de tesis demuestra la versatilidad y el potencial de los Nbs como herramientas para abordar el diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas estacionarias, emergentes y reemergentes.
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En este contexto, los nanoanticuerpos (Nbs), derivados de los anticuerpos de cadena pesada presentes en los camélidos, han surgido como herramientas prometedoras para el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades, debido a su alta afinidad, estabilidad y capacidad para ser fácilmente modificados. Este trabajo de tesis abordó la generación, caracterización y modificación de Nbs contra tres virus claves vinculados con enfermedades infecciosas estacionarias, emergentes o reemergentes. El primer capítulo se dedicó a la caracterización de Nbs dirigidos contra el virus de influenza A, un virus ARN de simple cadena que causa infecciones respiratorias en humanos y animales. Este capítulo tuvo como objetivo la generación de Nbs de amplio espectro capaces de inhibir la infección por influenza. Aunque no fue posible demostrar la actividad antiviral, los Nbs generados poseen un alto potencial como herramientas diagnósticas para futuros brotes de influenza A, ya que logran reconocer diferentes subtipos del virus. El segundo capítulo se centró en el desarrollo de Nbs terapéuticos contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo de tipo 2 (SARS-CoV-2), un virus de ARN simple cadena responsable de la pandemia de COVID- 19, que ejemplifica una enfermedad emergente que tuvo un impacto sin precedentes. En este trabajo se identificó un Nb con potente actividad neutralizante, eficaz no solo contra la variante original del virus, sino también contra diversas variantes emergentes. Finalmente, el tercer capítulo trató la caracterización y modificación de Nbs dirigidos contra la proteína no estructural 1 (NS1) del virus del dengue (DENV), una molécula que se libera al torrente sanguíneo en los primeros días de la infección y actúa como un marcador temprano de la infección viral. El objetivo fue desarrollar un ensayo diagnóstico rápido y sensible para la detección temprana del dengue, una enfermedad viral reemergente que sigue representando un desafío para la salud pública en regiones endémicas. Se generaron dos sistemas de detección basados en Nbs que permitieron detectar a la proteína NS1 recombinante de los 4 serotipos de DENV en una matriz de suero. Otro sistema desarrollado, que combinó la utilización de IgG de conejo purificada y Nbs, también permitió detectar la presencia de NS1 en muestras de pacientes infectados. En conclusión, este trabajo de tesis demuestra la versatilidad y el potencial de los Nbs como herramientas para abordar el diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas estacionarias, emergentes y reemergentes. Seasonal, emerging, and re-emerging infectious diseases are defined as those that manifest regularly during specific times of the year, appear for the first time in a population or reappear after previously being controlled. Viruses, particularly single- stranded RNA viruses, are often the primary drivers of these diseases, posing a significant global threat to public health, the economy and society. In this context, single domain antibodies or nanobodies (Nbs), derived from camelid heavy-chain antibodies, have emerged as promising tools for the diagnosis and treatment of these diseases due to their high affinity, stability, and ease of modification. This thesis addressed the generation, characterization, and modification of Nbs against three key viruses associated with seasonal, emerging, orre-emerging infectious diseases. The first chapter focused on the characterization of Nbs targeting the influenza virus, a single-stranded RNA virus that causes respiratory infections in humans and animals. The goal of this work was to generate broad-spectrum Nbs capable of inhibiting influenza infection. Although antiviral activity could not be demonstrated, the Nbs generated have significant potential as diagnostic tools for future influenza A outbreaks, given their ability to recognize different viral subtypes. The second chapter centered on the development of therapeutic Nbs against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), a single stranded RNA virus responsible for the COVID- 19 pandemic, an emerging disease with an unprecedented impact. In this study, a Nb with potent neutralizing activity was identified, effective not only against the original virus strain but also against various emerging variants. Finally, the third chapter addressed the characterization and modification of Nbs targeting the non-structural protein 1 (NS1) of dengue virus (DENV), a molecule released into the bloodstream early in infection. The aim was to develop a rapid and sensitive diagnostic assay for early dengue detection, a re-emerging viral disease that continues to pose a public health challenge in endemic regions. Two Nb-based detection systems were developed, enabling the detection of recombinant NS1 protein from the 4 DENV serotypes in a serum matrix. Another system, which combined purified rabbit IgG and Nbs, also allowed the detection of NS1 in samples from infected patients. In conclusion, this thesis demonstrates the versatility and potential of Nbs as tools for diagnosing and treating seasonal, emerging and re-emerging infectious diseases. Fil: Pavan, María Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2024-12-12 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7678_Pavan

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