Estudio de las bases moleculares de la resistencia a la terapéutica antiviral en la infección por el virus de hepatitis B.

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La infección por el virus de la hepatitis B (HBV) constituye un importante problema de salud a nivel mundial, utilizándose análogos de nucleósidos (ANs) y/o inmunomoduladores para su tratamiento. Sin embargo, la terapia con estos fármacos a largo plazo puede tornarse ineficaz dada la frecuente apari...

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Autor principal: Castillo, Amalia Inés
Otros Autores: Mathet, Verónica
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2018
Materias:
HBV
HBX
TRANSPORTADORES ABC
MDR
ANTIVIRAL
ABC TRANSPORTERS
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6481_Castillo
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description La infección por el virus de la hepatitis B (HBV) constituye un importante problema de salud a nivel mundial, utilizándose análogos de nucleósidos (ANs) y/o inmunomoduladores para su tratamiento. Sin embargo, la terapia con estos fármacos a largo plazo puede tornarse ineficaz dada la frecuente aparición de mutantes resistentes. Actualmente se está estudiando la resistencia a fármacos no solo como un evento asociado a la aparición de mutaciones en el genoma viral, sino también a alteraciones en la expresión y actividad de bombas transmembrana en las células del hospedador. Se ha reportado que la proteína X del HBV (HBx) es un potente transactivador de genes virales y celulares. Es por esto que se decidió evaluar in vitro la capacidad del HBV para afectar la expresión de algunas bombas transmembrana de la familia ABC (MRP4 y BCRP), involucradas en la detoxificación celular y cuya sobreexpresión está directamente asociada a una alteración en la sensibilidad a las drogas en las células infectadas, impidiendo que se alcance la concentración intracelular necesaria y suficiente para que sea eficaz. Llamativamente, se documentó un aumento en la actividad del promotor del gen ABCC4 (MRP4) en células con sobreexpresión de HBx. A su vez, se observó un aumento en la expresión de la proteína MRP4 en un sistema de replicación in vitro del HBV, donde también está alterada la expresión de la proteína BCRP. Sin embargo, no se descarta que el virus pudiera afectar (a través de HBx u otras proteínas virales) más genes de esta familia constituyendo un mecanismo de resistencia a drogas antivirales poco estudiado hasta el momento. Teniendo en cuenta el rol de las bombas ABC en la resistencia a antivirales, en el presente trabajo se evaluó la actividad antiviral de compuestos capaces de interactuar con membranas biológicas, como lo son los co-polímeros de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y de su combinación con un AN, así como su efecto sobre la expresión de genes ABC involucrados en la detoxificación celular. Uno de estos compuestos, el poloxámero F127, presentó capacidad antiviral intrínseca, sin afectar la expresión de los genes ABC estudiados, por lo cual consideramos que estos estudios constituyen un antecedente relevante para analizar su futura incorporación a la terapéutica anti-HBV actualmente en uso.
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Se ha reportado que la proteína X del HBV (HBx) es un potente transactivador de genes virales y celulares. Es por esto que se decidió evaluar in vitro la capacidad del HBV para afectar la expresión de algunas bombas transmembrana de la familia ABC (MRP4 y BCRP), involucradas en la detoxificación celular y cuya sobreexpresión está directamente asociada a una alteración en la sensibilidad a las drogas en las células infectadas, impidiendo que se alcance la concentración intracelular necesaria y suficiente para que sea eficaz. Llamativamente, se documentó un aumento en la actividad del promotor del gen ABCC4 (MRP4) en células con sobreexpresión de HBx. A su vez, se observó un aumento en la expresión de la proteína MRP4 en un sistema de replicación in vitro del HBV, donde también está alterada la expresión de la proteína BCRP. Sin embargo, no se descarta que el virus pudiera afectar (a través de HBx u otras proteínas virales) más genes de esta familia constituyendo un mecanismo de resistencia a drogas antivirales poco estudiado hasta el momento. Teniendo en cuenta el rol de las bombas ABC en la resistencia a antivirales, en el presente trabajo se evaluó la actividad antiviral de compuestos capaces de interactuar con membranas biológicas, como lo son los co-polímeros de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y de su combinación con un AN, así como su efecto sobre la expresión de genes ABC involucrados en la detoxificación celular. Uno de estos compuestos, el poloxámero F127, presentó capacidad antiviral intrínseca, sin afectar la expresión de los genes ABC estudiados, por lo cual consideramos que estos estudios constituyen un antecedente relevante para analizar su futura incorporación a la terapéutica anti-HBV actualmente en uso. Infection with the hepatitis B virus (HBV) is a major health problem worldwide, using nucleoside analogues (ANs) and/or immunomodulators for its treatment. However, therapy with these drugs in the long term may become ineffective, given the frequent appearance of resistant mutants. Currently, drug resistance is being studied not only as an event associated to the appearance of mutations in the viral genome, but also to alterations in the expression and activity of transmembrane pumps in host cells. It has been reported that X protein of HBV (HBx) is a potent transactivator of viral and cellular genes. Taking this factor into account, it was decided to evaluate in vitro the capacity of HBV to affect the expression of some transmembrane pumps of the ABC family (MRP4 and BCRP), involved in cellular detoxification and whose overexpression is directly associated with an alteration in the sensitivity to drugs in infected cells, preventing the necessary and sufficient intracellular concentration from being reached in order to be effective. Interestingly, an increase in the activity of the ABCC4 gene promoter (MRP4) was documented in cells with HBx overexpression. In turn, an increase in the expression of the MRP4 protein was observed in an in vitro replication system of HBV, in which the expression of the BCRP protein is also altered. However, it is not ruled out that the virus could affect (through HBx or other viral proteins) more genes of this family constituting a mechanism of resistance to antiviral drugs little studied so far. Considering the role of ABC pumps in antiviral resistance, in the present work we evaluated the antiviral activity of compounds capable of interacting with biological membranes, such as the co-polymers of poly(ethylene oxide) and poly(propylene oxide) and its combination with an AN, as well as its effect on the expression of ABC genes involved in cellular detoxification. One of these compounds, poloxamer F127, showed intrinsic antiviral capacity, without affecting the expression of the ABC genes studied, for which we consider that these studies constitute a relevant antecedent to analyze its future incorporation to the anti-HBV therapeutics currently in use. Fil: Castillo, Amalia Inés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2018-08-06 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6481_Castillo

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