Cicloadiciones 1,3-dipolares a enonas de azúcares : síntesis de polihidroxialquilpirrolidinas y evaluación como inhibidores de una glicosidasa

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Las pirrolidinas polihidroxiladas desarrollan diversas actividades biológicas y farmacéuticas, por lo cual son un objetivo frecuente de síntesis. Estos compuestos actúan generalmente como inhibidores de glicosidasas y de glicosiltransferasas, por lo cual es factible su uso para el tratamiento de num...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Oliveira Udry, Guillermo
Otros Autores: Varela, Oscar
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2016
Materias:
PIRROLIDINAS POLIHIDROXILADAS
CICLOADICION 1,3-DIPOLAR
ILUROS DE AZOMETINO
ENONAS DE AZUCARES
INHIBIDORES DE GLICOSIDASAS
POLYHYDROXYLATED PYRROLIDINES
1,3-DIPOLAR CYCLOADDITION
AZOMETHINE YLIDES
SUGAR ENONES
GLYCOSIDASE INHIBITORS
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6089_OliveiraUdry
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Las pirrolidinas polihidroxiladas desarrollan diversas actividades biológicas y farmacéuticas, por lo cual son un objetivo frecuente de síntesis. Estos compuestos actúan generalmente como inhibidores de glicosidasas y de glicosiltransferasas, por lo cual es factible su uso para el tratamiento de numerosas enfermedades (diabetes, infecciones virales y bacterianas, trastornos de almacenamiento lisosomal, cáncer, etc.). Las pirrolidinas polihidroxiladas con un sustituyente aromático unido al carbono adyacente al nitrógeno del anillo son particularmente atractivas por ser biológicamente activas y por tratarse de una clase poco común de alcaloides, algunos encontrados en la naturaleza, pero más de origen sintético. Estas clases de compuestos son también potencialmente útiles como auxiliares o ligandos quirales y como órgano-catalizadores. Por las razones enunciadas precedentemente se planteó como objetivo de esta Tesis el desarrollo de metodologías de síntesis para obtener anillos pirrolidínicos tetrasustituidos enantioméricamente puros. Para ello se propuso emplear reacciones de cicloadición 1,3-dipolar, utilizando como dipolarófilos quirales a enonas derivadas de azúcares (D-xilosa y L-arabinosa) y como dipolos a iluros de azometino, derivados de aminoácidos (glicina, alanina y fenilalanina). Así, se logró preparar familias enantioméricas de cicloaductos ópticamente puros y con diferentes estereoquímicas en el núcleo pirrolidínico, que dependían de las condiciones de reacción empleadas. Estas reacciones resultaron altamente regio y estereo-selectivas, siendo los aductos endo los productos mayoritarios. El estereocentro de la enona de partida ejercía el control diastereofacial. Los productos se identificaron y caracterizaron haciendo uso de diversas técnicas espectroscópicas (principalmente RMN 1D y 2D) y cristalografía de rayos X. También se estudió la isomerización de los cicloaductos mayoritarios para obtener configuraciones novedosas, no accesibles por medio de la cicloadición. Los cicloaductos obtenidos, de estructura básica de octahidropirano[4,3-c]pirrol, se sometieron a una secuencia de transformaciones químicas aplicadas al anillo oxigenado, para dar polihidroxialquilpirrolidinas con un grupo arilo en el carbono adyacente al nitrógeno. La secuencia optimizada de reacciones consistía en la reducción de carbonilo, hidrólisis de la aglicona y reducción global final para dar las pirrolidinas con buenos rendimientos. Algunos compuestos seleccionados se evaluaron como inhibidores de una enzima modelo, la -D-galactofuranosidasa de Penicillium fellutanum.
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Estos compuestos actúan generalmente como inhibidores de glicosidasas y de glicosiltransferasas, por lo cual es factible su uso para el tratamiento de numerosas enfermedades (diabetes, infecciones virales y bacterianas, trastornos de almacenamiento lisosomal, cáncer, etc.). Las pirrolidinas polihidroxiladas con un sustituyente aromático unido al carbono adyacente al nitrógeno del anillo son particularmente atractivas por ser biológicamente activas y por tratarse de una clase poco común de alcaloides, algunos encontrados en la naturaleza, pero más de origen sintético. Estas clases de compuestos son también potencialmente útiles como auxiliares o ligandos quirales y como órgano-catalizadores. Por las razones enunciadas precedentemente se planteó como objetivo de esta Tesis el desarrollo de metodologías de síntesis para obtener anillos pirrolidínicos tetrasustituidos enantioméricamente puros. Para ello se propuso emplear reacciones de cicloadición 1,3-dipolar, utilizando como dipolarófilos quirales a enonas derivadas de azúcares (D-xilosa y L-arabinosa) y como dipolos a iluros de azometino, derivados de aminoácidos (glicina, alanina y fenilalanina). Así, se logró preparar familias enantioméricas de cicloaductos ópticamente puros y con diferentes estereoquímicas en el núcleo pirrolidínico, que dependían de las condiciones de reacción empleadas. Estas reacciones resultaron altamente regio y estereo-selectivas, siendo los aductos endo los productos mayoritarios. El estereocentro de la enona de partida ejercía el control diastereofacial. Los productos se identificaron y caracterizaron haciendo uso de diversas técnicas espectroscópicas (principalmente RMN 1D y 2D) y cristalografía de rayos X. También se estudió la isomerización de los cicloaductos mayoritarios para obtener configuraciones novedosas, no accesibles por medio de la cicloadición. Los cicloaductos obtenidos, de estructura básica de octahidropirano[4,3-c]pirrol, se sometieron a una secuencia de transformaciones químicas aplicadas al anillo oxigenado, para dar polihidroxialquilpirrolidinas con un grupo arilo en el carbono adyacente al nitrógeno. La secuencia optimizada de reacciones consistía en la reducción de carbonilo, hidrólisis de la aglicona y reducción global final para dar las pirrolidinas con buenos rendimientos. Algunos compuestos seleccionados se evaluaron como inhibidores de una enzima modelo, la -D-galactofuranosidasa de Penicillium fellutanum. Polyhydroxylated pyrrolidines display diverse biological and pharmaceutical activities, for which reason they are frequent synthetic targets. These compounds generally act as glycosidase or glycosiltransferase inhibitors. Some specific inhibitors of these enzymes have shown promising therapeutic applications for the treatment of numerous diseases, such as diabetes, viral and bacterial infections, lisosomal storage disorders, etc. Polyhydroxylated pyrrolidines with an aromatic substituent adjacent to the nitrogen of the ring are particularly attractive, due to their biological activities and for being a relatively uncommon class of alkaloids, a few of them found in nature, but most of synthetic origin. These compounds are also useful as chiral auxiliaries or asymmetric ligands in catalysis and as organocatalysts. For the reasons stated above the main goal of this Thesis was the development of synthetic methodologies to obtain enantiomerically pure tetrasubstituted pyrrolidine rings. In order to achieve this objective, 1,3-dipolar cycloaddition reactions have been explored as a robust procedure for the synthesis of the pyrrolidine ring. These cycloadditions have been conducted using sugar-derived enones (from D-xylose and L-arabinose) as chiral dipolarophiles and azomethine ylides as dipoles, based on common amino acids (glycine, alanine and phenylalanine). Optimization of the 1,3-dipolar cycloaddition led to enantiomerically pure cycloadducts, carrying different stereochemistries in the pyrrolidine core, which depended on the reaction conditions employed. These reactions were highly regio- and stereo-selective, with the endo adducts being the major products. The remarkable diastereoselectivities observed were determined by the stereocenter of the starting enone, which exerted a strong diastereofacial control. The products were identified and characterized by spectroscopic methods (mainly 1D and 2D NMR) and X-ray crystallography. The isomerization of the main cycloadducts led to uncommon configurations, which are not produced by means of the cycloaddition reaction. The cycloadducts obtained, with a basic structure of octahydropyrano[4,3-c]pyrrole were subjected to a sequence of chemical transformations applied to the pyran ring, in order to obtain polyhydroxyalkylpyrrolidines with an aril moiety adjacent to the nitrogen atom. The optimized sequence of reactions involved the reduction of the carbonyl group, hydrolysis of the aglicone and a final global reduction to obtain the pyrrolidines with good yields. Some selected compounds were evaluated as inhibitors of a model enzyme, the -D-galactofuranosidase from Penicillium fellutanum. Fil: Oliveira Udry, Guillermo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2016-11-25 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6089_OliveiraUdry

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