Estudio sobre funciones específicas de proteínas MAGE-I y su relevancia en oncología

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Las proteínas MAGE-I (Melanoma Antigen Gene) constituyen una de lasfamilias multigénicas más grandes con expresión tumoral, la cual agrupa a los Mage-A, Mage-B, Mage-C. Estos genes se caracterizan por su expresión específicaen tumores, por su alta conservación de secuencia (todos contienen un domini...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Toledo, María Fernanda
Otros Autores: Monte, Martín
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2015
Materias:
CELULAS TUMORALES
PROTEINAS MAGE
DOMINIOS MHD
PROLIFERACION CELULAR
FACTOR TRANSCRIPCIONAL P53
FACTOR TRANSCRIPCIONAL E2F
SUPRESOR TUMORAL P14ARF
PROTEINAS RIBOSOMALES
ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL
TRADUCCION CELULAR
BIOGENESIS RIBOSOMAL
FACTOR TRANSCRIPCIONAL C-MYC
TUMOR CELLS
MAGE PROTEINS
MHD DOMAINS
CELLULAR PROLIFERATION
P53 TRANSCRIPTIONAL FACTOR
E2F TRANSCRIPTIONAL FACTOR
TUMOR SUPPRESSOR PROTEIN P14-ARF
TRANSCRIPTIONAL ACTIVITY
CELLULAR TRANSLATION
RIBOSOME BIOGENESIS
C-MYC TRANSCRIPTIONAL FACTOR
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5784_Toledo
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Las proteínas MAGE-I (Melanoma Antigen Gene) constituyen una de lasfamilias multigénicas más grandes con expresión tumoral, la cual agrupa a los Mage-A, Mage-B, Mage-C. Estos genes se caracterizan por su expresión específicaen tumores, por su alta conservación de secuencia (todos contienen un dominiocomún llamado MHD, Mage Homology Domain) y por su localización en elcromosoma X. Las primeras observaciones funcionales mostraron una correlaciónentre los altos niveles de expresión algunos Mage-A y la resistencia a drogasantitumorales. Así es que en los últimos años se ha investigado la potencial funciónde estos genes en distintos modelos. Nuestro grupo de trabajo ha aportado alestudio de los genes mage-I el mecanismo por el cual MageA2 causa la resistenciaa ciertos agentes quimioterapéuticos e impide el gatillado de la senescenciainducida por PML mediante la activación de oncogenes como Ha-Ras. Estosmecanismos involucran, por un lado, la interacción de MageA2 con el oncosupresorp53 y la inhibición de su actividad transcripcional por la unión MageA2/HDAC3 (deacetilasa de histonas 3) formando el complejo inhibitorio p53/MageA2/HDAC3;y, por otro lado, une en forma directa a PML-IV (proteína de la leucemiapromielocítica–3) interfiriendo en el eje PML-IV/p53. Las observaciones sobre la función y/o localización de otros MAGE-I nosllevaron a elaborar nuestra primera hipótesis: la conservación de secuencia dentrode esta familia de proteínas no implicaría necesariamente una redundanciafuncional. Por otro lado, dada la relevancia de la función de p53, nos llevó aformular nuestra segunda hipótesis de trabajo: podrían existir vías intracelularescapaces de proteger a p53 de la actividad de MageA2. En la primera parte de este trabajo de Tesis caracterizamos otro miembro dela familia MAGE-I, del subgrupo B: la proteína MageB2 logrando evidenciar que laexpresión de MageB2 induce proliferación en distintas líneas celulares en formaindependiente de la inhibición de p53. Vinculamos la actividad de MageB2 a laregulación de factores de transcripción pro-oncogénicos como de la familia E2Fs yc-Myc. Además MageB2 se acumula en el nucléolo, aunque su distribucióncomprende tanto en citoplasma como en el núcleo también, dato que nos llevó aevaluar y evidenciar su asociación a los ribosomas. En la segunda parte de este trabajo de Tesis determinamos que la expresiónde p14ARF (p14, Alternative Reading Frame) revierte la inhibición que MageA2ejerce sobre p53 causando la relocalización de MageA2 del núcleo a los nucléolosen forma similar a lo que hace con Mdm2, un inhibidor de la función de p53. En conjunto, estos resultados demuestran que las proteínas MAGE-I podríanparticipar en el balance que existe en las células tumorales entre factores prooncogénicosy proteínas supresoras de tumor. Ciertas proteínas MAGE-I como MageA2 puede bloquear la actividad de p53, pero a su vez ser regulada por p14- ARF (en el caso que la célula tumoral la expresara). Por otro lado MageB2 colaboracon el fenotipo proliferativo mediante la regulación de factores de transcripciónoncogénicos como E2Fs y c-Myc.
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spelling tesis:tesis_n5784_Toledo2023-10-02T20:11:29Z Estudio sobre funciones específicas de proteínas MAGE-I y su relevancia en oncología Study on specific functions of MAGE-I proteins and its relevance in oncology Toledo, María Fernanda Monte, Martín CELULAS TUMORALES PROTEINAS MAGE DOMINIOS MHD PROLIFERACION CELULAR FACTOR TRANSCRIPCIONAL P53 FACTOR TRANSCRIPCIONAL E2F SUPRESOR TUMORAL P14ARF PROTEINAS RIBOSOMALES ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL TRADUCCION CELULAR BIOGENESIS RIBOSOMAL FACTOR TRANSCRIPCIONAL C-MYC TUMOR CELLS MAGE PROTEINS MHD DOMAINS CELLULAR PROLIFERATION P53 TRANSCRIPTIONAL FACTOR E2F TRANSCRIPTIONAL FACTOR TUMOR SUPPRESSOR PROTEIN P14-ARF TRANSCRIPTIONAL ACTIVITY CELLULAR TRANSLATION RIBOSOME BIOGENESIS C-MYC TRANSCRIPTIONAL FACTOR Las proteínas MAGE-I (Melanoma Antigen Gene) constituyen una de lasfamilias multigénicas más grandes con expresión tumoral, la cual agrupa a los Mage-A, Mage-B, Mage-C. Estos genes se caracterizan por su expresión específicaen tumores, por su alta conservación de secuencia (todos contienen un dominiocomún llamado MHD, Mage Homology Domain) y por su localización en elcromosoma X. Las primeras observaciones funcionales mostraron una correlaciónentre los altos niveles de expresión algunos Mage-A y la resistencia a drogasantitumorales. Así es que en los últimos años se ha investigado la potencial funciónde estos genes en distintos modelos. Nuestro grupo de trabajo ha aportado alestudio de los genes mage-I el mecanismo por el cual MageA2 causa la resistenciaa ciertos agentes quimioterapéuticos e impide el gatillado de la senescenciainducida por PML mediante la activación de oncogenes como Ha-Ras. Estosmecanismos involucran, por un lado, la interacción de MageA2 con el oncosupresorp53 y la inhibición de su actividad transcripcional por la unión MageA2/HDAC3 (deacetilasa de histonas 3) formando el complejo inhibitorio p53/MageA2/HDAC3;y, por otro lado, une en forma directa a PML-IV (proteína de la leucemiapromielocítica–3) interfiriendo en el eje PML-IV/p53. Las observaciones sobre la función y/o localización de otros MAGE-I nosllevaron a elaborar nuestra primera hipótesis: la conservación de secuencia dentrode esta familia de proteínas no implicaría necesariamente una redundanciafuncional. Por otro lado, dada la relevancia de la función de p53, nos llevó aformular nuestra segunda hipótesis de trabajo: podrían existir vías intracelularescapaces de proteger a p53 de la actividad de MageA2. En la primera parte de este trabajo de Tesis caracterizamos otro miembro dela familia MAGE-I, del subgrupo B: la proteína MageB2 logrando evidenciar que laexpresión de MageB2 induce proliferación en distintas líneas celulares en formaindependiente de la inhibición de p53. Vinculamos la actividad de MageB2 a laregulación de factores de transcripción pro-oncogénicos como de la familia E2Fs yc-Myc. Además MageB2 se acumula en el nucléolo, aunque su distribucióncomprende tanto en citoplasma como en el núcleo también, dato que nos llevó aevaluar y evidenciar su asociación a los ribosomas. En la segunda parte de este trabajo de Tesis determinamos que la expresiónde p14ARF (p14, Alternative Reading Frame) revierte la inhibición que MageA2ejerce sobre p53 causando la relocalización de MageA2 del núcleo a los nucléolosen forma similar a lo que hace con Mdm2, un inhibidor de la función de p53. En conjunto, estos resultados demuestran que las proteínas MAGE-I podríanparticipar en el balance que existe en las células tumorales entre factores prooncogénicosy proteínas supresoras de tumor. Ciertas proteínas MAGE-I como MageA2 puede bloquear la actividad de p53, pero a su vez ser regulada por p14- ARF (en el caso que la célula tumoral la expresara). Por otro lado MageB2 colaboracon el fenotipo proliferativo mediante la regulación de factores de transcripciónoncogénicos como E2Fs y c-Myc. MAGE-I (Melanoma Antigen Gene) proteins are one of the larger tumorexpression multigenic families, which bring together the Mage-A, Mage-B, Mage-C. These genes are characterized by its specific expression in tumors, by its highsequence conservation (all contain a common domain called MHD, Mage Homology Domain) and because of its location on the X chromosome. The firstfunctional observations showed a correlation between the Mage-A high expressionlevels and its resistance to antitumor doxorubicin and paclitaxel drug. So, amongthis past few years it have been published works about the potential function ofthese genes. Our working group had contributed to the mage-I genes studydescribing the mechanism by which MageA2 causes the resistance to certainchemotherapeutic agents in human melanoma cells and reduces the senescenceinduced by oncogenes such as ha-Ras in normal cells. This mechanism involvesinhibition of the transcriptional activity of the p53 oncosupresor by the action ofhistone deacetylases, HDACs. More recently, we have shown that MageA2 iscapable to bound directly to PML-IV (promyelocytic leukemia protein-IV)interfering with the senescence induced by the PML-IV/p53 axis. Our observations on the function and/or localization of others MAGE-Iproteins led us to develop our a first hypothesis: the conservation of sequencewithin the MAGE-I family not necessarily implies functional redundancy. On theother hand, given the importance of p53 function, our second hypothesis is that:there might be some intracellular pathway able to protect p53 activity from MageA2. In the first part of this Thesis work we have characterized another MAGE-Ifamily member from B group: the MageB2 protein, showing that its expressioninduces induces proliferation in different cell lines independently of p53. MageB2links this activity to the regulation of pro-oncogenic transcription factors, as c-Mycand E2Fs family. Also, MageB2 accumulates in the nucleolus, althoughdistribution comprises both in cytoplasm and nucleus too. These data prompted usto verify and evidence that MageB2 could be linked to ribosome function. In the second part of this thesis we determined that p14ARF (p14, Alternative Reading Frame) expression reverses the MageA2 inhibition exerted onp53. We observed that p14ARF expression causes MageA2 relocalization from thenucleoplasm to the nucleoli in a similarly way that relocates Mdm2, an inhibitor ofp53 function. Taken together, these results demonstrate that MAGE-I proteins mayparticipate in the balance that exists in tumor cells between pro-oncogenic factorsand tumor suppressor proteins. Certain MAGE-I proteins such as MageA2 canblock the p53 activity, but in turn can be regulated by p14ARF (in the case that thetumor cell express it). On the other hand, MageB2 collaborates with theproliferative phenotype through regulation of oncogenic transcription factors suchas E2Fs and c-Myc. Fil: Toledo, María Fernanda. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2015-06-11 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5784_Toledo

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