Efectos del arsénico sobre la adenohipófisis. Mecanismos de acción

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Introducción: El arsénico es un metaloide ampliamente distribuido en el ambiente el cual presenta potentes efectos tóxicos. La contaminación provocada por arsénico inorgánico (iAs) es uno de los mayores problemas sanitarios a nivel mundial. Si bien se han reportado efectos adversos del iAs sobre la...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal: Ronchetti, Sonia Alejandra
Otros Autores: Duvilanski, Beatriz Haydée
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2014
Materias:
ARSENICO
ADENOHIPOFISIS
PROLACTINA
ESTRES OXIDATIVO
DISRUPTOR ENDOCRINO
XENOESTROGENO
ARSENIC
PITUITARY GLAND
PROLACTIN
OXIDATIVE STRESS
ENDOCRINE DISRUPTOR
XENOESTROGEN
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5628_Ronchetti
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Introducción: El arsénico es un metaloide ampliamente distribuido en el ambiente el cual presenta potentes efectos tóxicos. La contaminación provocada por arsénico inorgánico (iAs) es uno de los mayores problemas sanitarios a nivel mundial. Si bien se han reportado efectos adversos del iAs sobre la funciónreproductiva, poco se conoce de sus acciones sobre la liberación hormonal y lafisiología adenohipofisaria. Objetivos: 1) Estudiar el efecto citotóxico del iAs sobre la fisiología adenohipofisariay caracterizar los mecanismos de acción. 2) Investigar el papel del iAs como agente xenoestrogénico en la adenohipófisis y el útero. Resultados: 1) La exposición al iAs, a través del agua de bebida en diferentes concentraciones (5, 25 o 100 ppm) durante 30 días en ratas machos, disminuyólos niveles plasmáticos de prolactina (PRL) en forma dosis dependiente, mientas que la hormona luteinizante (LH) se vio afectada sólo con la máximaconcentración utilizada. La administración del metaloide in vivo alteró la expresión del ARNm de genes de respuesta al estrés oxidativo en la adenohipófisis sugiriendo que, en estas condiciones, el iAs induce estrésoxidativo en la glándula. Confirmando los resultados in vivo, el iAs, enconcentraciones micromolares, disminuyó la liberación de PRL en forma tiempo-dependiente sin afectar la de LH en cultivos primarios de célulasadenohipofisarias. Además, el iAs redujo la viabilidad celular adenohipofisaria,efecto debido principalmente a la inducción de apoptosis. Este proceso secaracterizó por un incremento de las especies reactivas del oxígeno, ladespolarización del potencial de la membrana mitocondrial y un aumento en la expresión del ARNm de MT-1 y HO-1. El tratamiento con el antioxidante Nacetilcisteínaprevino el efecto citotóxico y la inhibición de la liberación de PRLinducida por iAs. 2) La administración del iAs a dosis bajas (0,1 ppm) durante 30 días aratas hembras ovariectomizadas (OVX) indujo la aparición de proestros y estrosrespecto al control OVX. En la adenohipófisis, se observó un estímulo en laproliferación celular, especialmente de los lactotropos y un incremento en lasecreción de PRL. Este metaloide también reguló la expresión proteica del REay de su variante truncada. En el útero, la exposición al metaloide causómodificaciones citoestructurales mostrando un incremento del área glandular yde la altura del epitelio. Además, el iAs alteró la expresión del REa en lascélulas epiteliales y en el estroma. Conclusiones: El iAs es un disruptor endocrino cuyos efectos varían con la dosis y eltiempo de exposición. A concentraciones micromolares, el iAs induce apoptosise inhibe la secreción de prolactina. La generación de estrés oxidativo parece serel principal mediador de los efectos tóxicos del metaloide. Por otro lado, aconcentraciones más bajas, el iAs reproduce las acciones del estrógeno,estimulando la proliferación celular en tejidos hormona-dependientes.
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spelling tesis:tesis_n5628_Ronchetti2025-03-31T21:36:48Z Efectos del arsénico sobre la adenohipófisis. Mecanismos de acción Effects of arsenic on anterior pituitary gland. Mechanisms of action Ronchetti, Sonia Alejandra Duvilanski, Beatriz Haydée ARSENICO ADENOHIPOFISIS PROLACTINA ESTRES OXIDATIVO DISRUPTOR ENDOCRINO XENOESTROGENO ARSENIC PITUITARY GLAND PROLACTIN OXIDATIVE STRESS ENDOCRINE DISRUPTOR XENOESTROGEN Introducción: El arsénico es un metaloide ampliamente distribuido en el ambiente el cual presenta potentes efectos tóxicos. La contaminación provocada por arsénico inorgánico (iAs) es uno de los mayores problemas sanitarios a nivel mundial. Si bien se han reportado efectos adversos del iAs sobre la funciónreproductiva, poco se conoce de sus acciones sobre la liberación hormonal y lafisiología adenohipofisaria. Objetivos: 1) Estudiar el efecto citotóxico del iAs sobre la fisiología adenohipofisariay caracterizar los mecanismos de acción. 2) Investigar el papel del iAs como agente xenoestrogénico en la adenohipófisis y el útero. Resultados: 1) La exposición al iAs, a través del agua de bebida en diferentes concentraciones (5, 25 o 100 ppm) durante 30 días en ratas machos, disminuyólos niveles plasmáticos de prolactina (PRL) en forma dosis dependiente, mientas que la hormona luteinizante (LH) se vio afectada sólo con la máximaconcentración utilizada. La administración del metaloide in vivo alteró la expresión del ARNm de genes de respuesta al estrés oxidativo en la adenohipófisis sugiriendo que, en estas condiciones, el iAs induce estrésoxidativo en la glándula. Confirmando los resultados in vivo, el iAs, enconcentraciones micromolares, disminuyó la liberación de PRL en forma tiempo-dependiente sin afectar la de LH en cultivos primarios de célulasadenohipofisarias. Además, el iAs redujo la viabilidad celular adenohipofisaria,efecto debido principalmente a la inducción de apoptosis. Este proceso secaracterizó por un incremento de las especies reactivas del oxígeno, ladespolarización del potencial de la membrana mitocondrial y un aumento en la expresión del ARNm de MT-1 y HO-1. El tratamiento con el antioxidante Nacetilcisteínaprevino el efecto citotóxico y la inhibición de la liberación de PRLinducida por iAs. 2) La administración del iAs a dosis bajas (0,1 ppm) durante 30 días aratas hembras ovariectomizadas (OVX) indujo la aparición de proestros y estrosrespecto al control OVX. En la adenohipófisis, se observó un estímulo en laproliferación celular, especialmente de los lactotropos y un incremento en lasecreción de PRL. Este metaloide también reguló la expresión proteica del REay de su variante truncada. En el útero, la exposición al metaloide causómodificaciones citoestructurales mostrando un incremento del área glandular yde la altura del epitelio. Además, el iAs alteró la expresión del REa en lascélulas epiteliales y en el estroma. Conclusiones: El iAs es un disruptor endocrino cuyos efectos varían con la dosis y eltiempo de exposición. A concentraciones micromolares, el iAs induce apoptosise inhibe la secreción de prolactina. La generación de estrés oxidativo parece serel principal mediador de los efectos tóxicos del metaloide. Por otro lado, aconcentraciones más bajas, el iAs reproduce las acciones del estrógeno,estimulando la proliferación celular en tejidos hormona-dependientes. Introduction: Arsenic is a metalloid ubiquitously present in the environment withpotent toxic effects. Inorganic arsenic (iAs) contamination is considered one ofthe top environmental health threats worldwide. Many reports have shown thatiAs affects reproductive system, however, little is known about the effect of iAson hormone release and anterior pituitary physiology. Objectives: 1) To study the cytotoxic effect of iAs on anterior pituitary physiologyand describe its mechanisms. 2) To investigate iAs xenoestrogenic role on anterior pituitary and uterus. Results: 1) iAs exposure (5, 25 or 100 ppm) to male rats through drinking waterfor 30 days decreased prolactin (PRL) serum levels in a dose-dependent mannerwhereas luteinizing hormone (LH) levels were affected only at the highestconcentration used. In vivo iAs administration increased mRNA expression ofseveral oxidative stress-responsive genes in anterior pituitary gland, suggestingthat this metalloid induces oxidative stress in pituitary gland. iAs, atmicromolar concentrations, significantly decreased PRL release in a timedependentfashion whereas LH levels remained unaltered in anterior pituitarycells in culture. Besides, iAs reduced cell viability mainly by apoptosis. Thisprocess is characterized by increased levels of reactive oxygen species, earlydepolarization of mitochondrial membrane potential and augmente dexpression of some key oxidative stress-responsive genes such as HO-1 and MT-1. The antioxidant N-acetylcysteine prevented iAs-induced cytotoxic effectsand prolactin release inhibition. 2) iAs administration at lower doses (0,1 ppm) to female ovariectomizedrats (OVX) for 30 days induced the apparition of proestrus and estrus. In thepituitary gland iAs stimulated cell proliferation, especially of lactotroph andincreased PRL secretion. This metalloid also regulated protein expression of ERa and its truncated variant. In uterus, iAs exposure caused cytoarchitecturalchanges by increasing both glandular area and uterine epithelium height. Besides, iAs altered ERa expression in epithelial cells and stroma. Conclusions:iAs is an endocrine disruptor whose effects vary with dose and exposuretime. At micromolar concentrations iAs induces apoptosis and inhibits PRLsecretion. Oxidative stress generation seems to be the main mediator of themetalloid’s toxic effects. On the other hand, at lower concentrations, iAs mimicsestrogen actions by stimulating cell proliferation on hormone-dependenttissues. Fil: Ronchetti, Sonia Alejandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2014-12-15 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5628_Ronchetti

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