Compartimentación de variantes virales entre plasma y células mononucleares de sangre periférica en pacientes con infección crónica por virus de hepatitis C

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El virus de hepatitis C (VHC) afecta al 3% de la población mundial, representando unade las principales causas de hepatitis crónica y trasplante hepático. En el pacienteinfectado, el virus existe como un espectro de mutantes que difieren en su potencial dereplicación, denominado cuasiespecie. La ext...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal:	Díaz Carrasco, Juan María
Otros Autores:	Preciado, María Victoria
Formato:	Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:	Español
Publicado:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2014
Materias:	VIRUS DE HEPATITIS C INFECCION CRONICA PACIENTES PEDIATRICOS GLUCOPROTEINAS E1 E2 IRES NS5B COMPARTIMENTACION CELULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFERICA ESTRUCTURA POBLACIONAL COMUNIDADES VIRALES LINFOTROPISMO HEPATITIS C VIRUS CHRONIC INFECTION PEDIATRIC PATIENTS GLYCOPROTEINS COMPARTMENTALIZATION PERIPHERAL BLOOD MONONUCLEAR CELLS POPULATION STRUCTURE VIRAL COMMUNITIES LYMPHOTROPISM
Acceso en línea:	https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5551_DiazCarrasco
Aporte de:	Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires

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description	El virus de hepatitis C (VHC) afecta al 3% de la población mundial, representando unade las principales causas de hepatitis crónica y trasplante hepático. En el pacienteinfectado, el virus existe como un espectro de mutantes que difieren en su potencial dereplicación, denominado cuasiespecie. La extensa variabilidad del VHC proporciona ala cuasiespecie una alta plasticidad fenotípica y capacidad de adaptación, que favoreceel mantenimiento de la infección crónica. Si bien el principal sitio de replicación del VHC es el hígado, numerosos estudios han descripto la replicación del virus en tejidosextrahepáticos, en particular en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) yesto se ha asociado con el desarrollo de distintas manifestaciones extrahepáticas. Se harelacionado a distintos genes del VHC con la compartimentación en CMSP, pero aún noestá claro cuáles son los factores celulares y virales requeridos para la infección de lascélulas linfoides, por lo que la búsqueda de patrones moleculares asociados con ellinfotropismo podría aportar datos valiosos para la comprensión de este fenómeno. Además, la gran mayoría de los estudios de compartimentación se han realizado enpacientes adultos y se basan únicamente en la región HVR1 de E2. El objetivo del trabajo fue evaluar la compartimentación del VHC en CMSP y sudinámica durante la infección crónica por VHC en pacientes pediátricos mediante elanálisis de genes virales involucrados en distintas etapas del ciclo de replicación viral. Se evaluó la compartimentación y la existencia de patrones moleculares asociados conel linfotropismo mediante el análisis filogenético de las secuencias de tres regiones delgenoma viral: IRES, E1E2 y NS5B, obtenidas a partir de muestras seriadas de plasma y CMSP de 6 niños. Se demostró estadísticamente que existe compartimentación viral enniños, principalmente en regiones discretas dentro de E1E2 que incluyen sitios de unióna receptores, lo que sugiere que el linfotropismo del VHC podría estar determinado porrestricciones en la interacción de las glucoproteínas con factores celulares involucradosen el proceso de adsorción y entrada. Si bien no se evidenció un patrón molecularasociado con el linfotropismo común a todos los casos estudiados, se observó que lasregiones identificadas están sujetas a presiones selectivas diferentes en plasma y CMSPy se describieron variaciones aminoacídicas asociadas con las variantes linfotrópicas. Además de contribuir al conocimiento general acerca de la compartimentación del VHC, nuestro trabajo pone de manifiesto el importante papel que juegan las CMSPcomo reservorios de variabilidad genética y como compartimentos de replicaciónextrahepática, favoreciendo la persistencia y contribuyendo al mantenimiento de lacronicidad durante la infección por VHC en niños.
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spelling	tesis:tesis_n5551_DiazCarrasco2025-03-31T21:36:06Z Compartimentación de variantes virales entre plasma y células mononucleares de sangre periférica en pacientes con infección crónica por virus de hepatitis C Compartmentalization of viral variants between plasma and peripheral blood mononuclear cells in patients with chronic hepatitis C virus Díaz Carrasco, Juan María Preciado, María Victoria Gismondi, María Inés VIRUS DE HEPATITIS C INFECCION CRONICA PACIENTES PEDIATRICOS GLUCOPROTEINAS E1 E2 IRES NS5B COMPARTIMENTACION CELULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFERICA ESTRUCTURA POBLACIONAL COMUNIDADES VIRALES LINFOTROPISMO HEPATITIS C VIRUS CHRONIC INFECTION PEDIATRIC PATIENTS GLYCOPROTEINS E1 E2 IRES NS5B COMPARTMENTALIZATION PERIPHERAL BLOOD MONONUCLEAR CELLS POPULATION STRUCTURE VIRAL COMMUNITIES LYMPHOTROPISM El virus de hepatitis C (VHC) afecta al 3% de la población mundial, representando unade las principales causas de hepatitis crónica y trasplante hepático. En el pacienteinfectado, el virus existe como un espectro de mutantes que difieren en su potencial dereplicación, denominado cuasiespecie. La extensa variabilidad del VHC proporciona ala cuasiespecie una alta plasticidad fenotípica y capacidad de adaptación, que favoreceel mantenimiento de la infección crónica. Si bien el principal sitio de replicación del VHC es el hígado, numerosos estudios han descripto la replicación del virus en tejidosextrahepáticos, en particular en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) yesto se ha asociado con el desarrollo de distintas manifestaciones extrahepáticas. Se harelacionado a distintos genes del VHC con la compartimentación en CMSP, pero aún noestá claro cuáles son los factores celulares y virales requeridos para la infección de lascélulas linfoides, por lo que la búsqueda de patrones moleculares asociados con ellinfotropismo podría aportar datos valiosos para la comprensión de este fenómeno. Además, la gran mayoría de los estudios de compartimentación se han realizado enpacientes adultos y se basan únicamente en la región HVR1 de E2. El objetivo del trabajo fue evaluar la compartimentación del VHC en CMSP y sudinámica durante la infección crónica por VHC en pacientes pediátricos mediante elanálisis de genes virales involucrados en distintas etapas del ciclo de replicación viral. Se evaluó la compartimentación y la existencia de patrones moleculares asociados conel linfotropismo mediante el análisis filogenético de las secuencias de tres regiones delgenoma viral: IRES, E1E2 y NS5B, obtenidas a partir de muestras seriadas de plasma y CMSP de 6 niños. Se demostró estadísticamente que existe compartimentación viral enniños, principalmente en regiones discretas dentro de E1E2 que incluyen sitios de unióna receptores, lo que sugiere que el linfotropismo del VHC podría estar determinado porrestricciones en la interacción de las glucoproteínas con factores celulares involucradosen el proceso de adsorción y entrada. Si bien no se evidenció un patrón molecularasociado con el linfotropismo común a todos los casos estudiados, se observó que lasregiones identificadas están sujetas a presiones selectivas diferentes en plasma y CMSPy se describieron variaciones aminoacídicas asociadas con las variantes linfotrópicas. Además de contribuir al conocimiento general acerca de la compartimentación del VHC, nuestro trabajo pone de manifiesto el importante papel que juegan las CMSPcomo reservorios de variabilidad genética y como compartimentos de replicaciónextrahepática, favoreciendo la persistencia y contribuyendo al mantenimiento de lacronicidad durante la infección por VHC en niños. Worldwide prevalence of chronic hepatitis C virus (HCV) infection is estimated at 3%,representing the major cause of chronic hepatitis and liver transplantation. Within theinfected patient, the virus exists as a spectrum of mutants which differ in theirreplication potential, termed quasispecies. The large variability of HCV quasispeciesprovides high phenotypic plasticity and adaptability, which favors the maintenance ofchronic infection. Although the primary site of HCV replication is the liver, numerousstudies have described replication in extrahepatic tissues, particularly in peripheralblood mononuclear cells (PBMCs) and this has been associated with the development ofdifferent extrahepatic manifestations. Several viral genes have been linked to HCV PBMCs compartmentalization, but the factors required for the infection of lymphoidcells still remain unclear, and therefore the search for molecular patterns associated withlymphotropism could provide valuable data for the understanding of this phenomenon. In addition, most studies examining compartmentalization have been conducted in adultpatients and are based solely on the HVR1 region of E2. The aim of this study was to assess the compartmentalization of HCV in PBMCs and itsevolution dynamics during chronic HCV infection in pediatric patients by means of theanalysis of certain genes involved in different stages of the viral replication cycle. Compartmentalization and the existence of molecular patterns associated withlymphotropism were evaluated by phylogenetic analysis of the sequences of three viralgenes, namely IRES, E1E2 and NS5B, which were obtained from serial samples ofplasma and PBMCs of 6 children. We showed that there is statistically significantcompartmentalization in children, mainly in discrete regions within E1E2 that includesreceptor binding sites, suggesting that HCV lymphotropism could be influenced byrestrictions in the interaction of the glycoproteins with cellular factors involved in viralattachment and entry. While a common molecular pattern associated withlymphotropism was not evident in all the studied cases, it was found that the identifiedregions were influenced by different selective pressures both in plasma and PBMCs. Moreover, amino acid variations associated with lymphotropic variants were described. Besides contributing to general knowledge about the compartmentalization of HCV, ourwork highlights the important role played by PBMCs as reservoirs of genetic variabilityand as compartments for extrahepatic replication, favoring persistence and contributingto the maintenance of chronicity during HCV infection in children. Fil: Díaz Carrasco, Juan María. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2014-08-19 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5551_DiazCarrasco

Compartimentación de variantes virales entre plasma y células mononucleares de sangre periférica en pacientes con infección crónica por virus de hepatitis C

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