Porfirias hepáticas agudas : Relación con el estrés oxidativo y patologías asociadas

Las porfirias son desórdenes metabólicos causados por la deficienciaparcial primaria de alguna de las enzimas involucradas en el camino debiosíntesis del grupo hemo. En particular, las Porfirias Hepáticas Agudas,comprenden la Nueva Porfiria Aguda (NPA), Porfiria Aguda Intermitente (PAI),la Coproporf...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Granata, Bárbara Xoana
Otros Autores: Rossetti, María Victoria
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2013
Materias:
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5446_Granata
Aporte de:Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires Ver origen
Descripción
Sumario:Las porfirias son desórdenes metabólicos causados por la deficienciaparcial primaria de alguna de las enzimas involucradas en el camino debiosíntesis del grupo hemo. En particular, las Porfirias Hepáticas Agudas,comprenden la Nueva Porfiria Aguda (NPA), Porfiria Aguda Intermitente (PAI),la Coproporfiria Hereditaria (CPH), y la Porfiria Variegata (PV). Individuos conestas patologías padecen ataques neuroviscerales. Por otra parte, en PV y CPHpueden aparecer además síntomas cutáneos. En cuanto a la naturaleza del ataqueporfirico, si bien no se conoce exactamente el mecanismo por el cual se generanlos disturbios neurológicos, se sabe que el precursor neurotóxico ALA puedeautooxidarse generando ROS.\nSiendo estas enfermedades genéticas, se describieron diversasmutaciones en los genes que codifican las enzimas deficientes. En este trabajonos focalizamos en el estudio molecular de la PV y diagnosticamos, mediante\nPCR y secuenciación automática, 10 nuevas familias Argentinas a nivelmolecular. Encontramos 5 mutaciones nuevas en la literatura mundial y otras 5previamente descriptas.\nEstas familias, sumadas a las anteriormente diagnosticadas en el CIPYP,elevan el total de familias Argentinas PV a 36. Comparamos los tipos demutaciones con el tipo de sintomatología en todas las familias, con el objeto dehallar alguna correlación entre dichos parámetros. Sin embargo, como ocurre enla mayoría de las poblaciones, no pudimos establecer una relación genotipofenotipoen nuestros pacientes.\nCon el objetivo de comprobar que la alteración genética presente en cadapaciente es efectivamente la causante de la patología, procedimos con lacaracterización funcional de las mutaciones nuevas. Empleando un sistema de expresión procariotico en el caso de las mutaciones missense y un sistema de minigenes en el caso de mutaciones de splicing, pudimos corroborar que lasprimeras reducen la actividad enzimática de la PPOX y que las segundasprovocan la exclusión del exón afectado durante el procesamiento del ARNm deeste gen.\nLas porfirias son patologías genéticamente heterogéneas y cada mutaciónes privativa de una o a lo sumo dos familias. En nuestro país se destaca lamutación c.1.042_1.043insT, dado que no sólo fue descripta únicamente en\nArgentina, sino que también está presente en el 40% de las familiasdiagnosticadas genéticamente. De esta forma, hipotetizamos la posible existenciade un ancestro común para la mutación en nuestra población y en función de éstarealizamos un análisis de haplotipos basado en microsatélites o STRs.\nEncontramos un haplotipo común a todos los pacientes portadores de la mutaciónen cuestión, el cual es significativamente diferente al de los controles y de otrospacientes PV. Así concluimos que existe un efecto fundador en nuestra poblaciónpara esta mutación en particular.\nPor último, teniendo en cuenta la relación existente entre el ataqueporfirico y el estrés oxidativo, nos propusimos estudiar parámetros de estrésoxidativo en pacientes y controles, con el fin de identificar algún marcador de ladisfunción neurológica. Los resultados obtenidos no son concluyentes dado queel número de individuos analizados es aún bajo y además porque se trata depacientes controlados y/o en tratamiento, cuyo sistema de defensa antioxidanteya logró, probablemente, adaptarse al cuadro porfirico.