Nuevos blancos moleculares en el cáncer de próstata

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El cáncer de próstata (PCa) es el segundo tipo de cáncer más frecuente en el mundo. En la Argentina, es el de mayor incidencia y el segundo en mortalidad. La edad, el origen étnico, la historia familiar, el estilo de vida y la obesidad son importantes factores de riesgo asociados al desarrollo de es...

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Autor principal: Moiola, Cristian Pablo
Otros Autores: De Siervi, Adriana
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2012
Materias:
CANCER DE PROSTATA
BRCA1
TRANSCRIPCION
DAÑO EN EL ADN
PROSTATE CANCER
TRANSCRIPTION
DNA DAMAGE
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5279_Moiola
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description El cáncer de próstata (PCa) es el segundo tipo de cáncer más frecuente en el mundo. En la Argentina, es el de mayor incidencia y el segundo en mortalidad. La edad, el origen étnico, la historia familiar, el estilo de vida y la obesidad son importantes factores de riesgo asociados al desarrollo de esta patología. En este trabajo de tesis nos centralizamos en el rol de BRCA1 en diferentes vías que contribuyen al desarrollo del PCa. Estudiamos la regulación transcripcional mediada por BRCA1 del gen ATM, clave en el mantenimiento de la estabilidad genómica celular. Determinamos que el complejo formado por las proteínas BRCA1, E2F1 y CtIP, se asocian al promotor de ATM y activan su transcripción. Asimismo, cuando se induce estrés genotóxico, BRCA1 y CtIP se liberan reprimiendo su transcripción. Además, estudiamos la regulación transcripcional de BRCA1. Encontramos que los andrógenos, la principal hormona masculina, regula la expresión de BRCA1 en líneas celulares de PCa. Esta hormona reprime la transcripción de BRCA1 en las células LNCaP, sensibles a andrógenos. Mientras que en las células PC3, insensibles a andrógenos, la testosterona aumenta los niveles de expresión de BRCA1. Esta diferencia en la respuesta a la testosterona en las células tumorales de próstata parece responder a un efecto en la síntesis de estrógenos a partir de andrógenos. En este trabajo de tesis también determinamos que las proteínas CtBP1 y BRCA1 se encuentran asociadas a la región proximal del promotor de BRCA1 reprimiendo su transcripción. En la línea tumoral PC3, la testosterona provoca que estos factores se liberen del promotor de BRCA1 activando su transcripción. Utilizando líneas celulares que sobre-expresan o tienen disminuida en forma estable la expresión de CtBP1, encontramos que la sobreexpresión de CtBP1 aumenta la transformación y la viabilidad celular. En un modelo de xenotransplantes generado por inoculación de estas células estables en ratones nude, determinamos que la disminución de la expresión de CtBP1disminuyó drásticamente el crecimiento tumoral solo cuando los animales habían sido alimentados con una dieta hipercalórica. Asimismo, la incubación de las líneas estables de PC3 con el suero proveniente de animales alimentados con una dieta hipercalórica aumento la proliferación celular de las células que sobre-expresan CtBP1 al igual que se ven favorecidos la activación de procesos de EMT que podrían conducir al establecimiento de metástasis. En resumen, en este trabajo de tesis describimos por primera vez un mecanismo de regulación transcripcional de ATM por BRCA1 en respuesta al estrés genotóxico. Además determinamos que los andrógenos y la dieta hipercalórica pueden influenciar el desarrollo tumoral prostático alterando la vía de CtBP1/BRCA1. Por lo tanto, estos resultados aportan nuevas evidencias en cuanto a la regulación transcripcional de BRCA1 y su función co-reguladora de otros blancos moleculares fortaleciendo así su rol supresor tumoral en el PCa.
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Asimismo, cuando se induce estrés genotóxico, BRCA1 y CtIP se liberan reprimiendo su transcripción. Además, estudiamos la regulación transcripcional de BRCA1. Encontramos que los andrógenos, la principal hormona masculina, regula la expresión de BRCA1 en líneas celulares de PCa. Esta hormona reprime la transcripción de BRCA1 en las células LNCaP, sensibles a andrógenos. Mientras que en las células PC3, insensibles a andrógenos, la testosterona aumenta los niveles de expresión de BRCA1. Esta diferencia en la respuesta a la testosterona en las células tumorales de próstata parece responder a un efecto en la síntesis de estrógenos a partir de andrógenos. En este trabajo de tesis también determinamos que las proteínas CtBP1 y BRCA1 se encuentran asociadas a la región proximal del promotor de BRCA1 reprimiendo su transcripción. En la línea tumoral PC3, la testosterona provoca que estos factores se liberen del promotor de BRCA1 activando su transcripción. Utilizando líneas celulares que sobre-expresan o tienen disminuida en forma estable la expresión de CtBP1, encontramos que la sobreexpresión de CtBP1 aumenta la transformación y la viabilidad celular. En un modelo de xenotransplantes generado por inoculación de estas células estables en ratones nude, determinamos que la disminución de la expresión de CtBP1disminuyó drásticamente el crecimiento tumoral solo cuando los animales habían sido alimentados con una dieta hipercalórica. Asimismo, la incubación de las líneas estables de PC3 con el suero proveniente de animales alimentados con una dieta hipercalórica aumento la proliferación celular de las células que sobre-expresan CtBP1 al igual que se ven favorecidos la activación de procesos de EMT que podrían conducir al establecimiento de metástasis. En resumen, en este trabajo de tesis describimos por primera vez un mecanismo de regulación transcripcional de ATM por BRCA1 en respuesta al estrés genotóxico. Además determinamos que los andrógenos y la dieta hipercalórica pueden influenciar el desarrollo tumoral prostático alterando la vía de CtBP1/BRCA1. Por lo tanto, estos resultados aportan nuevas evidencias en cuanto a la regulación transcripcional de BRCA1 y su función co-reguladora de otros blancos moleculares fortaleciendo así su rol supresor tumoral en el PCa. Prostate cancer (PCa) is the second most frequently diagnosed cancer in the world. In Argentina, has the highest incidence rate and is the second leading cause of deaths in males. Several factors, such as ethnicity, age, family history, lifestyle and obesity, have been associated with and increase risk of developing this pathology. In this thesis we focus on BRCA1’s role in different molecular pathways that contribute to the development of PCa. We studied ATM transcriptional regulation mediated by BRCA1 and its importance in the maintenance of cellular genomic stability. We determined that the molecular complex formed by BRCA1, CtIP and E2F1 proteins are associated with ATM promoter and activate its transcription. In addition, CtIP and BRCA1 are release and repressed ATM promoter under genotoxic stress conditions. On the other hand, we studied BRCA1 transcriptional regulation. We found that androgens regulate BRCA1 expression in PCa cell lines. Particularly, testosterone represses BRCA1 transcription in androgens sensitive LNCaP cells. However, testosterone increases BRCA1 expression levels in PC3 insensitive to androgens cell lines. This contradictory behavior in PCa cell lines may be due to an effect on the synthesis of estrogens from androgens. Moreover, we found that CtBP1 and BRCA1 proteins are associated to BRCA1 proximal promoter to repress its transcription. However, in PC3 cell lines, testosterone induces BRCA1 transcription causing the release of these factors. Furthermore, we generated PC3 cell lines with stable overexpression or knockdown CtBP1 expression. We found that CtBP1 overexpression enhanced cellular transformation and increased cell viability. We also determined, in a xenograft nude mice model generated by PC3 stable cell lines inoculation, that the decreased expression of CtBP1 drastically diminished the tumor growth only when the animals had been high-calorie diet fed. In addition, incubation of stable lines PC3 with serum from animals fed with a hypercaloric diet, increased cell proliferation of cells that overexpress CtBP1. Finally CtBP1 overexpressing cells have enhanced EMT activation toward CtBP1 silencing cell lines leading to the establishment of metastasis. In summary, we describe for the first time a transcriptional regulation mechanism of ATM by BRCA1 in response to genotoxic stress. We also determined that androgens and high caloric diet modulate CtBP1/BRCA1 pathway affecting prostate tumor development. Therefore, these results provide further evidence of BRCA1 transcriptional regulation and BRCA1 transcriptional co-regulatory function, strengthening its tumor suppressor role in PCa. Fil: Moiola, Cristian Pablo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2012 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5279_Moiola

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