Terapias combinadas contra tumores murinos : inmunoterapia y quimioterapia. Relación de la eficacia del tratamiento con el estado inmunológico del portador

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El ganglio linfático drenante del tumor (NLDT) es central en el primado de células T contra antígenos tumorales y en el inicio de la respuesta antitumoral. Sin embargo, también allí el tumor generaría inmunosupresión y tolerancia. La tolerancia no sólo favorece el crecimiento tumoral sino que consti...

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Autor principal: Maglioco, Andrea Florencia
Otros Autores: Dran, Graciela
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2011
Materias:
CANCER
INMUNOTERAPIA
TOLERANCIA
LINFADENECTOMIA
GANGLIO DRENANTE DEL TUMOR
IMMUNOTHERAPY
TOLERANCE
LYMPHADENECTOMY
TUMOR-DRAINING LYNPH NODE
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5008_Maglioco
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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spelling tesis:tesis_n5008_Maglioco2023-10-02T20:03:22Z Terapias combinadas contra tumores murinos : inmunoterapia y quimioterapia. Relación de la eficacia del tratamiento con el estado inmunológico del portador Combined therapies against murine tumors: immunotherapy and chemotherapy. Relationship between the efficacy of the treatments and the immunological status of the host Maglioco, Andrea Florencia Dran, Graciela CANCER INMUNOTERAPIA TOLERANCIA LINFADENECTOMIA GANGLIO DRENANTE DEL TUMOR CANCER IMMUNOTHERAPY TOLERANCE LYMPHADENECTOMY TUMOR-DRAINING LYNPH NODE El ganglio linfático drenante del tumor (NLDT) es central en el primado de células T contra antígenos tumorales y en el inicio de la respuesta antitumoral. Sin embargo, también allí el tumor generaría inmunosupresión y tolerancia. La tolerancia no sólo favorece el crecimiento tumoral sino que constituye un obstáculo para el éxito de las inmunoterapias. Utilizamos un fibrosarcoma murino tempranamente inmunogénico que evoluciona hacia un estado tolerogénico, con el fin de estudiar los mecanismos celulares que llevan a la generación de la tolerancia a nivel del NLDT y de diseñar un tratamiento inmunológico apropiado. Determinamos que tras una activación inicial, se induce el aumento de células plasmacitoides, linfocitos B-IL10+ y T regulatorios, todos ellos asociados con inmunosupresión, los cuales coexisten con signos de inmunidad antitumoral locales y sistémicos. Por lo tanto evaluamos la utilidad de extirpar el NLDT como medio de eliminar un foco de inmunosupresión y favorecer el rechazo del tumor; por el contrario se indujo exacerbación del mismo. La restitución de las células efectoras del ganglio extraído conjuntamente con la depleción in vivo de células regulatorias por una dosis baja de ciclofosfamida resultó en menor crecimiento, mayor sobrevida y una alta tasa de regresión tumoral, sin recidivas. Parte de los mecanismos involucrados en la regresión comprenden la disminución del número y la actividad de las células regulatorias, la disminución de la producción de TGF-β, y el aumento de la citotoxicidad específica. Tumor-draining lymph nodes (TDLN) are central sites where T cell priming to tumor antigens and onset of the antitumor immune response occur. However, tumor-induced immunosuppression has been demonstrated at TDLN, leading to downregulation of antitumor reaction and tolerance induction. Tolerance in turn is a main impairment for immunotherapy trials. We used a murine immunogenic fibrosarcoma that evolves to a tolerogenic state, to study the cellular mechanisms underlying tolerance induction at the level of TDLN and to design an appropriate immunotherapy. We determined that following a transient activation, the established tumor induces signs of immunosuppression at TDLN that coexist with local and systemic evidences of antitumor response. Therefore, we evaluated the feasibility of removing TDLN in order to eliminate a focus of immunosuppression and favor tumor rejection; but instead, a marked exacerbation of tumor growth was induced. Combining the restoring of the TDLN-derived cells into the donor mouse by adoptive transference with the in vivo depletion of regulatory cells by low-dose cyclophosphamide, resulted in lowered tumor growth, enhanced survival and a considerable degree of tumor regression. The mechanisms accounting for tumor remission are at least in part the inhibition of regulatory cells and TGF-β production and the enhancement of the specific cytotoxicity. Fil: Maglioco, Andrea Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2011 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5008_Maglioco
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