Mecanismos celulares y moleculares involucrados en la muerte neuronal inducida por una injuria hipóxica prenatal
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Formato: | Tesis doctoral publishedVersion |
Lenguaje: | Español |
Publicado: |
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
2009
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Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4556_Giusti |
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tesis:tesis_n4556_Giusti2023-10-02T19:58:26Z Mecanismos celulares y moleculares involucrados en la muerte neuronal inducida por una injuria hipóxica prenatal Cellular and molecular mechanisms involved in neuronal death induced by a prenatal hypoxic injury Giusti, Sebastián Fiszer de Plazas, Sara HIPOXIA SNC EN DESARROLLO APOPTOSIS NEUROPROTECCION OXIDO NITRICO SINTASA MITOCONDRIAL PRECONDICIONAMIENTO HIPOXICO HYPOXIA DEVELOPING CNS APOPTOSIS NEUROPROTECTION MITOCHONDRIAL NITRIC OXIDE SYNTHASE HYPOXIC PRECONDITIONING ambos cambios dependientes de óxido nítrico. En segundo lugar, se ha establecido que el precondicionamiento con un estímulo hipóxico de baja intensidad, confiere tolerancia parcial a una injuria hipóxica más severa 24 h después. Mediante la administración de moduladores de las HIF-prolil hidroxilasas, demostramos que la acumulación de HIF-1 durante el precondicionamiento es necesaria para que se manifieste la tolerancia a una injuria hipóxica posterior. Por último, observamos que la administración de inhibidores selectivos de nNOS/mtNOS y el precondicionamiento hipóxico, aplicados en forma conjunta, tuvieron un efecto aditivo, logrando una neuroprotección completa. Los resultados obtenidos sugieren que los efectos neuroprotectores de los inhibidores selectivos de nNOS/mtNOS en nuestro modelo se deben a efectos independientes de la acción de NO sobre la vía de HIF-1. In the present Thesis, a chick embryo model of normobaric acute hypoxia has been used to elucidate the molecular pathways underlying injury and neuroprotection events after a hypoxic insult in developing CNS. Our results demonstrate that in our model hypoxia increases oxidative stress markers and activates the intrinsic apoptotic pathway. Apoptotic cell death is preceded by the up-regulation of mitochondrial nitric oxide synthase (mtNOS), and NO-dependent ultrastructural damage and complex I inhibition. Besides, we have determined that a mild hypoxic event confers partial tolerance to a subsequent strong hypoxic injury 24 h later (hypoxic preconditioning). Using modulators of HIF-prolyl hydroxylases, we have demonstrated that HIF-1 up-regulation during preconditioning is essential to afford neuroprotection. To conclude, we have observed that administration of nNOS/mtNOS specific inhibitors and hypoxic preconditioning had additive effects on neuroprotection. Our results suggest that neuro-protective effects of nNOS/mtNOS inhibitors do not rely on interactions of NO with HIF-1 pathway. Fil: Giusti, Sebastián. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2009 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4556_Giusti |
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ambos cambios dependientes de óxido nítrico. En segundo lugar, se ha establecido que el precondicionamiento con un estímulo hipóxico de baja intensidad, confiere tolerancia parcial a una injuria hipóxica más severa 24 h después. Mediante la administración de moduladores de las HIF-prolil hidroxilasas, demostramos que la acumulación de HIF-1 durante el precondicionamiento es necesaria para que se manifieste la tolerancia a una injuria hipóxica posterior. Por último, observamos que la administración de inhibidores selectivos de nNOS/mtNOS y el precondicionamiento hipóxico, aplicados en forma conjunta, tuvieron un efecto aditivo, logrando una neuroprotección completa. Los resultados obtenidos sugieren que los efectos neuroprotectores de los inhibidores selectivos de nNOS/mtNOS en nuestro modelo se deben a efectos independientes de la acción de NO sobre la vía de HIF-1. |
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