Aspectos cinéticos metabólicos y estructurales en los últimos pasos de la biosíntesis de Aldosterona

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El presente trabajo tuvo como objetivo la elucidación de algunos aspectos (cinéticos,estructurales y metabólicos) relacionados con los últimos pasos de la biosíntesis dealdosterona (ALDO). La última etapa de la biosíntesís de ALDO involucra laoxidación mitocondrial de 11-desoxicorticosterona (DOC),...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal: Matkovic, Laura Beatriz
Otros Autores: Cozza, Eduardo Néstor
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 1999
Materias:
ALDOSTERONA
CORTICOIDOGENESIS
CORTEZA ADRENAL
CITOCROMO P450
CORTISOL
11BETA
18 HIDROXILASA
INHIBIDORES SUICIDAS
LITIO
ALDOSTERONE
ADRENAL CORTEX
CYTOCHROME P450
11 BETA
18 HYDROXYLASE
SUICIDE INHIBITORS
LITHIUM
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3118_Matkovic
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description El presente trabajo tuvo como objetivo la elucidación de algunos aspectos (cinéticos,estructurales y metabólicos) relacionados con los últimos pasos de la biosíntesis dealdosterona (ALDO). La última etapa de la biosíntesís de ALDO involucra laoxidación mitocondrial de 11-desoxicorticosterona (DOC), a través de diferentescaminos siendo sus primeros metabolitos corticosterona (B) y 18-hidroxi-1 desoxicorticosterona (18-OHDOC). Todas estas reacciones son catalizadas porenzimas de la familia de los citocromos P-450. Una de estas enzimas es el citocromo CYP11B1 involucrado en la transformación de DOC a B y 18OHDOC. El otrocitocromo involucrado, CYP11B2 es el responsable de la transformación de B a 18-hidroxicorticosterona (l8-OHB) y a ALDO. Mediante los resultados obtenidos altrabajar con cortisol como sustrato alternativo en este camino metabólico se pudoclasificar a las enzimas presentes corno sensibles a cortisol (SC) o insensible a cortisol (ISC), siendo esta clasificación compatible con la existencia de las dos enzimasclonadas CYP11B1 y CYP11B2. Cortisol inhibió competitivamente la transformaciónde B a ALDO y 18-OHDOC a ALDO. Por otro lado, se desarrollo un modelomatemático para el estudio de inhibidores suicidas. Se observó que 18-etinil-11-desoxicorticosterona (18-EtDOC) se comportaba como inhibidor suicida. Mediante lautilización del nuevo modelo propuesto se calcularon los diferentes valores de lasconstantes de inhibición para los diferentes pasos involucrados. Los valores obtenidosconcuerdan nuevamente con la existencia de los dos citocromos CYP11B1 y CYP11B2. Por otro lado se logró caracterizar un intermediario dimérico del camino de 18OHBa ALDO, el cual resultó un buen sustrato para la biosintesis de aldosterona. Mediante los estudios realizados y utilizando como base de estudio animalestratados con litio, se observó que 1a secreción de ALDO por 1a vizcacha (Lagostomus maximus maximus) es más sensible a estos tratamientos que estasecreción por la rata, especie usualmente utilizada en estos tipos de estudio. Sepuede concluir que dado que el litio produce efectos colaterales en estos animales,se debería estudiar en humanos si estos efectos se repiten en los tratamientoscrónicos con este ión.
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Todas estas reacciones son catalizadas porenzimas de la familia de los citocromos P-450. Una de estas enzimas es el citocromo CYP11B1 involucrado en la transformación de DOC a B y 18OHDOC. El otrocitocromo involucrado, CYP11B2 es el responsable de la transformación de B a 18-hidroxicorticosterona (l8-OHB) y a ALDO. Mediante los resultados obtenidos altrabajar con cortisol como sustrato alternativo en este camino metabólico se pudoclasificar a las enzimas presentes corno sensibles a cortisol (SC) o insensible a cortisol (ISC), siendo esta clasificación compatible con la existencia de las dos enzimasclonadas CYP11B1 y CYP11B2. Cortisol inhibió competitivamente la transformaciónde B a ALDO y 18-OHDOC a ALDO. Por otro lado, se desarrollo un modelomatemático para el estudio de inhibidores suicidas. Se observó que 18-etinil-11-desoxicorticosterona (18-EtDOC) se comportaba como inhibidor suicida. Mediante lautilización del nuevo modelo propuesto se calcularon los diferentes valores de lasconstantes de inhibición para los diferentes pasos involucrados. Los valores obtenidosconcuerdan nuevamente con la existencia de los dos citocromos CYP11B1 y CYP11B2. Por otro lado se logró caracterizar un intermediario dimérico del camino de 18OHBa ALDO, el cual resultó un buen sustrato para la biosintesis de aldosterona. Mediante los estudios realizados y utilizando como base de estudio animalestratados con litio, se observó que 1a secreción de ALDO por 1a vizcacha (Lagostomus maximus maximus) es más sensible a estos tratamientos que estasecreción por la rata, especie usualmente utilizada en estos tipos de estudio. Sepuede concluir que dado que el litio produce efectos colaterales en estos animales,se debería estudiar en humanos si estos efectos se repiten en los tratamientoscrónicos con este ión. This work aims at clarifying certain kinetic, structural and metabolic aspects of thelast steps of the biosynthesis of aldosterone (ALDO). These steps comprise themitochondrial oxidation of 11-deoxycorticosterone (DOC) through differentpathways, their first metabolites being corticosterone (B) and 18-hydroxy-11-deoxycorticosterone (18OHDOC). All these reactions are catalyzed by enzymes ofthe cytochrome P450 family. One of these enzymes is cytochrome CYP11B1involved in the transformation of DOC to B and 18OHDOC, the other one being CYP11B2, catalyzing the transformation of B to l8-hydroxycorticosterone (18OHB)and ALDO. In view of the results obtained with cortisol as an alternativesubstrate, enzymes could be classified into those sensitive to cortisol (SC) orunsensitive to cortisol (USC), this categorization being compatible with theoccurrence of two cloned enzymes CYP11B1 and CYP11B2. Cortisol inhibitedcompetitiver the transformation ofB to ALDO and 18OHDOC to ALDO. We alsodeveloped a mathematical model for the study of suicide-inhibitors. Employingthis new model, values were calculated for the inhibtion constants of the differentsteps involved. The obtained values again agree with those of the two clonedcytochromes CYP11B1 and CYP11B2. We also characterized a dimeric intermediate between 18OHB and ALDO, whichshowed to be a good substrate for aldosterone biosynthesis. In these studies and others with animals treated with lithium, we found that ALDOsecretion by the “vizcacha” (Lagostomns maximus maximus) is more sensitive tothese treatments than this secretion by the rat, the latter being the species usuallyemployed in these studies. Since lithium produces collateral effects in thesespecimens, clinical investigations should be carried out on the effects of chronictreatments with lithium in human. Fil: Matkovic, Laura Beatriz. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 1999 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3118_Matkovic

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