Síntesis de oligosacáridos de galactofuranosa, componentes de glicoconjugados de tripanosomátidos
La glicobiología de Ia galactofuranosa (Galf) es un tema de creciente interés. Dicho monosacárido es constituyente de glicoconjugados de bacterias, protozoariosy hongos, pero el mamífero huésped aparentemente no biosintetiza glicoconjugadoscon Galf . Recientemente se han identificado oligosacáridos...
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| Lenguaje: | Español |
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Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
1998
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GALACTOFURANOSA OLIGOSACARIDOS TRYPANOSOMA CRUZI ALDONO-1,4-LACTONA TRICLOROACETAMIDATO GALACTOFURANOSA OLIGOSACCHARIDES TRYPANOSOMA CRUZI ALDONO-1,4-LACTONE TRICHLOROACETAMIDATE |
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La glicobiología de Ia galactofuranosa (Galf) es un tema de creciente interés. Dicho monosacárido es constituyente de glicoconjugados de bacterias, protozoariosy hongos, pero el mamífero huésped aparentemente no biosintetiza glicoconjugadoscon Galf . Recientemente se han identificado oligosacáridos de diferente tamaño, loscuales se liberan de glicoproteínas de T. cruzi por reacciones de β-eliminación. Todos estos oligosacáridos se encuentran ligados O-glicosídicamente a la proteína através del disacárido β-D-GaIf-(1—>4)-GlcNAc(9). Dicho disacárido aparece luegoramificado con un número variable de unidades de Galp, que convierten a la cadenade azúcares en aceptora de ácido siálico a través de una reacción de trans-sialidación. En particular, el trisacárido β-D-GaIf-(1—>4)—[β-D-GaIp-(1->6)]-GlcNAc (23) representa el oligosacárido más simple de esta serie que puede ser aceptor deácido siálico. Tanto 9 como 23 no habían sido sintetizados previamente y sólo sehabían obtenido como los alditoles correspondientes por β-eliminación reductiva delas glicoproteínas. Por otra parte, aunque la galactofuranosa se encuentra generalmente comoextremo terminal, se ha identificado una serie de glicoconjugados en donde la Galfse encuentra interna. Por ejemplo, el “core” del lipofosfoglicano (LPG) de especiesde Leishmania así como los GIPLs del tipo 2 de L. majory L. mexicana presentan launidad a-D-Galp-(1—>3)-D-Galf. Esta misma unidad es contituyente de bacteriaspatógenas. mientras que la unidad β-D-Galp-(1—>3)-D-Galf se encontró enpolisacáridos capsulares de Streptoccocus neumoniae. Sintones para la introducciónde estos dos disacáridos no habían sido sintetizados. En este trabajo se presentan: 1. Una revisión de la distribución de galactofuranosa en tripanosomatídeos 2. Un resumen del método de glicosidación por tricloroacetamidatos. 3. Una descripción detallada de las reacciones que se realizaron en estetrabajo de investigación y la discusión de los resultados obtenidos. 4. Una descripción del trabajo experimental desarrollado. Para la sintesis de β-D-Galf-(1—>4)-GlcNAc (9), el compuesto de partida de lasecuencia desarrollada fue el bencil 2-acetamido-2-desoxi-a-D-glucopiranósido (2),el cual se benzoiló regioselectivamente en HO-3 y HO-6 con N-benzoilimidazol paradar 3 (70 % rendimiento). El derivado perbenzoilado 4 se obtuvo como subproductominoritario (9 % rendimiento). La condensación promovida por SnCl4 de la penta-Obenzoil- D-galactofuranosa (5) con 3 condujo al disacárido 6 (85% rendimiento) conformación altamente diasteroselectiva del enlace anomérico (configuración β). Aefectos de obtener el disacárido libre, se procedió a eliminar los grupos protectores. Inicialmente, se intentó eliminar el grupo bencilo por hidrogenación catalítica bajodistintas condiciones y el mejor resultado se obtuvo cuando se utilizó Pd(OH)2 comocatalizador a 1 atmósfera de H2 por 10 días. Se lograba así una hidrogenólisisparcial conduciendo a 7 con 77 % de rendimiento y se recuperaba un 11 % de 6 sinreaccionar. Cuando se trató de desbenzoilar 7 con NaOMe en MeOH sedescomponía el material de partida por lo cual se optó por el camino inverso para ladesprotección total de 6. Por desbenzoilación de 6 con metóxido de sodio enmetanol se obtuvo el bencil glicósido del disacárido deseado (8) con 97 % derendimiento. Así como ocurrió con 6, la desbencilación de 8 por hidrogenacióncatalítica con Pd/C o Pd(OH)2/C como catalizadores, resultaba extremadamentelenta y no se conseguía completar la reacción. Sin embargo 8 experimentóhidrogenólisis cuantitativa por transferencia catalítica heterogénea (Pd/C) dehidrógeno, utilizando formiato de amonio en metanol caliente obteniéndose eldisacárido libre β-D-Galf(1—>4)GlcNAc(9), cristalino con excelente rendimiento (55 %de rendimiento total a partir de 2). La reducción de 9 con NaBH4 condujo al alditol cristalino (10) que mostró señales diagnósticas (C-anomérico 109,0 ppm, C-1 y C-4de GlcNAc 61,8 y 78,8 respectivamente) casi idénticas a las informadas para el "disacárido alditol" aislado de glicoproteínas de T. cruzi. De esta manera se confirmópor síntesis la estructura de este disacárido natural, interesante desde el punto devista biológico. Paralasíntesis de β-D-GaIf-(1—>4)-[β-D-Galp-(1—>6)]-GlcNAc (23) elcompuesto de partida de la secuencia desarrollada fue el bencil 2-acetamido-3-Obenzoil- 2-desoxi-a-D-glucopiranósido (14), que se preparó fácilmente a partir de unprocedimiento que aumentó el rendimiento total (68 %) con respecto alanteriormente descripto (36 %). Para ello, se trató 2 con α,α-dimetoxitolueno segúnel procedimiento de Evans obteniéndose 12 con 88 % de rendimiento, que luego sebenzoiló con cloruro de benzoílo en piridina para dar 13 con 95 % de rendimiento. La remoción del bencilidén según la técnica descripta condujo a 14 con 81 % derendimiento. Por benzoilación de D-galactosa con cloruro de benzoilo en piridina a altatemperatura se obtuvo la mezcla de anómeros de la perbenzoil-α,β-[3-Dgalactofuranosa (5) informada, y además se aisló la perbenzoil-β-D-galactopiranosa (15) que no había sido descripta. La condensación promovida por SnCl4 del compuesto 14 con 1,2equivalentes de penta-O-benzoil-β-D-galactopiranosa (15) condujo al disacárido 16 (80 % rendimiento) con formación altamente diasteroselectiva del enlace anomérico (configuración β). La estructura de 16 se confirmó inequívocamente pordesprotección total. Por desbenzoilación de 16 con NaOMe en MeOH se obtuvo elbencil glicósido 17 cristalino (98 %). La hidrogenólisis catalítica heterogénea de 17con formiato de amonio y 10 % Pd/C condujo al disacárido libre 18 que presentó elmismo [α]D que el descripto en literatura y en este caso cristalino. La alta regioselectividad en favor del HO-6 era esperable, debido a que estehidroxilo primario se encuentra menos impedido que el HO-4 secundario. Además,se encontró que el HO-4 no podía ser glicosidado cuando se trataba tanto 14 como 16 con un exceso de 15 en presencia de SnCl4. Sin embargo, la glicosidación del HO-4 del disacárido 16 con un exceso de penta-O-benzoil-α,β-D-galactofuranosa (5)condujo al trisacárido protegido 19 con 41 % de rendimiento. En esta reaccióntambién se aisló otro compuesto correspondiente al producto de transglicosidación,es decir, el derivado perbenzoilado de β-D-GaIf-(1->4)-[β-D-Galf-(1—>6)]-GlcNAc (20). La estructura de 20 se confirmó por una síntesis directa e independiente. Porglicosidación de 14 con un exceso de 5 utilizando SnCl4 como promotor se obtuvo 20 con 63 % de rendimiento y presentó las mismas características físicas yespectroscópicas que el producto obtenido previamente. También se aisló eldisacárido 21 con 27 % de rendimiento. El compuesto 21 se obtuvo con mayorrendimiento (66 %) por tratamiento de 14 con 1,1 equivalentes de 5 en presencia de SnCl4. Dado que tanto la conversión de 14 al disacárido 16 y de 16 al trisacárido 19eran promovidas por SnCl4 en las mismas condiciones de reacción, se simplificó lasíntesis de 19 mediante un procedimiento en un solo paso (“one-pot"). Así, a partirde 14 por adición secuencial de 15 y 5 se obtuvo 19 con formación altamentediasteroselectiva de los dos centros anoméricos de configuración β con 34 % derendimiento. Este procedimiento, a pesar de que no significó un aumento en elrendimiento total de 19, resulta directo y sencillo, ya que conduce a 19 utilizandogalactosas perbenzoiladas como precursores, evitando la purificación de losproductos intermedios. Otra ventaja es que las galactosas perbenzoiladas, 5 y 15,se obtienen de manera sencilla en la misma reacción por cristalización fraccionada. A efectos de obtener el trisacárido libre β-D-Galf(1—>4)[β-DGalp(1—>6)]GlcNAc(23), objetivo de la síntesis, se procedió a eliminar los gruposprotectores teniendo en cuenta que, para la desprotección del disacárido 6, se habíaencontrado que convenía primero desbenzoilar y luego desbencilar. Ladesbenzoilación de 19 con NaOMe en MeOH condujo al bencil glicósido deltrisacárido deseado 22 con 99 % de rendimiento. Por hidrogenólisis del grupobencilo de 22 utilizando formiato de amonio-10% Pd/C en metanol caliente seobtuvo el trisacárido libre 23 (99%). El trisacárido 23 representa una nuevaestructura de oligosacáridos unidos a proteína por residuos de treonina o serinaencontrados únicamente en glicoproteinas de T. cruzi. La reducción de 23 con NaBH4 condujo al alditol 24 (97 %) cuyos RMN 13C y ¹H mostraron ser idénticos a los informados para el alditol disubstituido liberado porβ-eliminación reductiva de las mucinas de la cepa G de T. cruzi. Dado que el tipo de unión a proteína por GlcNAc ylapresencia de Galfresultaban novedosos y teniendo en cuenta que se obtuvieron por síntesis losproductos secundarios 20 y 21, resultaba interesante su conversión a los alditolescorrespondientes. Estos resultaban útiles en estudios sobre la influencia de la Galfen la cromatografía liquida de intercambio aniónico (Dionex) que forma parte de otroproyecto del laboratorio sobre determinación de estructuras de mucinas de T. cruzi. Se procedió pues a la desbenzoilación de 20 con NaOMe en MeOHobteniéndose 25 como producto cristalino con 98 % rendimiento. La desbencilaciónde 25 con formiato de amonio-10% Pd/C en metanol caliente condujo a 26 comouna mezcla de anómeros α,β. La reducción de 26 con borohidruro de sodio dio 27con 98 % de rendimiento. Siguiendo la misma secuencia de desprotección descripta,se obtuvieron los compuestos 28, 29 y 30. Para realizar la primera síntesis de sintones de l Consulte el resumen completo en el documento. |
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Muchnik de Lederkremer, Rosa María |
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Muchnik de Lederkremer, Rosa María Gallo, Carola |
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tesis:tesis_n3020_Gallo2023-10-02T19:43:46Z Síntesis de oligosacáridos de galactofuranosa, componentes de glicoconjugados de tripanosomátidos Gallo, Carola Muchnik de Lederkremer, Rosa María GALACTOFURANOSA OLIGOSACARIDOS TRYPANOSOMA CRUZI ALDONO-1,4-LACTONA TRICLOROACETAMIDATO GALACTOFURANOSA OLIGOSACCHARIDES TRYPANOSOMA CRUZI ALDONO-1,4-LACTONE TRICHLOROACETAMIDATE La glicobiología de Ia galactofuranosa (Galf) es un tema de creciente interés. Dicho monosacárido es constituyente de glicoconjugados de bacterias, protozoariosy hongos, pero el mamífero huésped aparentemente no biosintetiza glicoconjugadoscon Galf . Recientemente se han identificado oligosacáridos de diferente tamaño, loscuales se liberan de glicoproteínas de T. cruzi por reacciones de β-eliminación. Todos estos oligosacáridos se encuentran ligados O-glicosídicamente a la proteína através del disacárido β-D-GaIf-(1—>4)-GlcNAc(9). Dicho disacárido aparece luegoramificado con un número variable de unidades de Galp, que convierten a la cadenade azúcares en aceptora de ácido siálico a través de una reacción de trans-sialidación. En particular, el trisacárido β-D-GaIf-(1—>4)—[β-D-GaIp-(1->6)]-GlcNAc (23) representa el oligosacárido más simple de esta serie que puede ser aceptor deácido siálico. Tanto 9 como 23 no habían sido sintetizados previamente y sólo sehabían obtenido como los alditoles correspondientes por β-eliminación reductiva delas glicoproteínas. Por otra parte, aunque la galactofuranosa se encuentra generalmente comoextremo terminal, se ha identificado una serie de glicoconjugados en donde la Galfse encuentra interna. Por ejemplo, el “core” del lipofosfoglicano (LPG) de especiesde Leishmania así como los GIPLs del tipo 2 de L. majory L. mexicana presentan launidad a-D-Galp-(1—>3)-D-Galf. Esta misma unidad es contituyente de bacteriaspatógenas. mientras que la unidad β-D-Galp-(1—>3)-D-Galf se encontró enpolisacáridos capsulares de Streptoccocus neumoniae. Sintones para la introducciónde estos dos disacáridos no habían sido sintetizados. En este trabajo se presentan: 1. Una revisión de la distribución de galactofuranosa en tripanosomatídeos 2. Un resumen del método de glicosidación por tricloroacetamidatos. 3. Una descripción detallada de las reacciones que se realizaron en estetrabajo de investigación y la discusión de los resultados obtenidos. 4. Una descripción del trabajo experimental desarrollado. Para la sintesis de β-D-Galf-(1—>4)-GlcNAc (9), el compuesto de partida de lasecuencia desarrollada fue el bencil 2-acetamido-2-desoxi-a-D-glucopiranósido (2),el cual se benzoiló regioselectivamente en HO-3 y HO-6 con N-benzoilimidazol paradar 3 (70 % rendimiento). El derivado perbenzoilado 4 se obtuvo como subproductominoritario (9 % rendimiento). La condensación promovida por SnCl4 de la penta-Obenzoil- D-galactofuranosa (5) con 3 condujo al disacárido 6 (85% rendimiento) conformación altamente diasteroselectiva del enlace anomérico (configuración β). Aefectos de obtener el disacárido libre, se procedió a eliminar los grupos protectores. Inicialmente, se intentó eliminar el grupo bencilo por hidrogenación catalítica bajodistintas condiciones y el mejor resultado se obtuvo cuando se utilizó Pd(OH)2 comocatalizador a 1 atmósfera de H2 por 10 días. Se lograba así una hidrogenólisisparcial conduciendo a 7 con 77 % de rendimiento y se recuperaba un 11 % de 6 sinreaccionar. Cuando se trató de desbenzoilar 7 con NaOMe en MeOH sedescomponía el material de partida por lo cual se optó por el camino inverso para ladesprotección total de 6. Por desbenzoilación de 6 con metóxido de sodio enmetanol se obtuvo el bencil glicósido del disacárido deseado (8) con 97 % derendimiento. Así como ocurrió con 6, la desbencilación de 8 por hidrogenacióncatalítica con Pd/C o Pd(OH)2/C como catalizadores, resultaba extremadamentelenta y no se conseguía completar la reacción. Sin embargo 8 experimentóhidrogenólisis cuantitativa por transferencia catalítica heterogénea (Pd/C) dehidrógeno, utilizando formiato de amonio en metanol caliente obteniéndose eldisacárido libre β-D-Galf(1—>4)GlcNAc(9), cristalino con excelente rendimiento (55 %de rendimiento total a partir de 2). La reducción de 9 con NaBH4 condujo al alditol cristalino (10) que mostró señales diagnósticas (C-anomérico 109,0 ppm, C-1 y C-4de GlcNAc 61,8 y 78,8 respectivamente) casi idénticas a las informadas para el "disacárido alditol" aislado de glicoproteínas de T. cruzi. De esta manera se confirmópor síntesis la estructura de este disacárido natural, interesante desde el punto devista biológico. Paralasíntesis de β-D-GaIf-(1—>4)-[β-D-Galp-(1—>6)]-GlcNAc (23) elcompuesto de partida de la secuencia desarrollada fue el bencil 2-acetamido-3-Obenzoil- 2-desoxi-a-D-glucopiranósido (14), que se preparó fácilmente a partir de unprocedimiento que aumentó el rendimiento total (68 %) con respecto alanteriormente descripto (36 %). Para ello, se trató 2 con α,α-dimetoxitolueno segúnel procedimiento de Evans obteniéndose 12 con 88 % de rendimiento, que luego sebenzoiló con cloruro de benzoílo en piridina para dar 13 con 95 % de rendimiento. La remoción del bencilidén según la técnica descripta condujo a 14 con 81 % derendimiento. Por benzoilación de D-galactosa con cloruro de benzoilo en piridina a altatemperatura se obtuvo la mezcla de anómeros de la perbenzoil-α,β-[3-Dgalactofuranosa (5) informada, y además se aisló la perbenzoil-β-D-galactopiranosa (15) que no había sido descripta. La condensación promovida por SnCl4 del compuesto 14 con 1,2equivalentes de penta-O-benzoil-β-D-galactopiranosa (15) condujo al disacárido 16 (80 % rendimiento) con formación altamente diasteroselectiva del enlace anomérico (configuración β). La estructura de 16 se confirmó inequívocamente pordesprotección total. Por desbenzoilación de 16 con NaOMe en MeOH se obtuvo elbencil glicósido 17 cristalino (98 %). La hidrogenólisis catalítica heterogénea de 17con formiato de amonio y 10 % Pd/C condujo al disacárido libre 18 que presentó elmismo [α]D que el descripto en literatura y en este caso cristalino. La alta regioselectividad en favor del HO-6 era esperable, debido a que estehidroxilo primario se encuentra menos impedido que el HO-4 secundario. Además,se encontró que el HO-4 no podía ser glicosidado cuando se trataba tanto 14 como 16 con un exceso de 15 en presencia de SnCl4. Sin embargo, la glicosidación del HO-4 del disacárido 16 con un exceso de penta-O-benzoil-α,β-D-galactofuranosa (5)condujo al trisacárido protegido 19 con 41 % de rendimiento. En esta reaccióntambién se aisló otro compuesto correspondiente al producto de transglicosidación,es decir, el derivado perbenzoilado de β-D-GaIf-(1->4)-[β-D-Galf-(1—>6)]-GlcNAc (20). La estructura de 20 se confirmó por una síntesis directa e independiente. Porglicosidación de 14 con un exceso de 5 utilizando SnCl4 como promotor se obtuvo 20 con 63 % de rendimiento y presentó las mismas características físicas yespectroscópicas que el producto obtenido previamente. También se aisló eldisacárido 21 con 27 % de rendimiento. El compuesto 21 se obtuvo con mayorrendimiento (66 %) por tratamiento de 14 con 1,1 equivalentes de 5 en presencia de SnCl4. Dado que tanto la conversión de 14 al disacárido 16 y de 16 al trisacárido 19eran promovidas por SnCl4 en las mismas condiciones de reacción, se simplificó lasíntesis de 19 mediante un procedimiento en un solo paso (“one-pot"). Así, a partirde 14 por adición secuencial de 15 y 5 se obtuvo 19 con formación altamentediasteroselectiva de los dos centros anoméricos de configuración β con 34 % derendimiento. Este procedimiento, a pesar de que no significó un aumento en elrendimiento total de 19, resulta directo y sencillo, ya que conduce a 19 utilizandogalactosas perbenzoiladas como precursores, evitando la purificación de losproductos intermedios. Otra ventaja es que las galactosas perbenzoiladas, 5 y 15,se obtienen de manera sencilla en la misma reacción por cristalización fraccionada. A efectos de obtener el trisacárido libre β-D-Galf(1—>4)[β-DGalp(1—>6)]GlcNAc(23), objetivo de la síntesis, se procedió a eliminar los gruposprotectores teniendo en cuenta que, para la desprotección del disacárido 6, se habíaencontrado que convenía primero desbenzoilar y luego desbencilar. Ladesbenzoilación de 19 con NaOMe en MeOH condujo al bencil glicósido deltrisacárido deseado 22 con 99 % de rendimiento. Por hidrogenólisis del grupobencilo de 22 utilizando formiato de amonio-10% Pd/C en metanol caliente seobtuvo el trisacárido libre 23 (99%). El trisacárido 23 representa una nuevaestructura de oligosacáridos unidos a proteína por residuos de treonina o serinaencontrados únicamente en glicoproteinas de T. cruzi. La reducción de 23 con NaBH4 condujo al alditol 24 (97 %) cuyos RMN 13C y ¹H mostraron ser idénticos a los informados para el alditol disubstituido liberado porβ-eliminación reductiva de las mucinas de la cepa G de T. cruzi. Dado que el tipo de unión a proteína por GlcNAc ylapresencia de Galfresultaban novedosos y teniendo en cuenta que se obtuvieron por síntesis losproductos secundarios 20 y 21, resultaba interesante su conversión a los alditolescorrespondientes. Estos resultaban útiles en estudios sobre la influencia de la Galfen la cromatografía liquida de intercambio aniónico (Dionex) que forma parte de otroproyecto del laboratorio sobre determinación de estructuras de mucinas de T. cruzi. Se procedió pues a la desbenzoilación de 20 con NaOMe en MeOHobteniéndose 25 como producto cristalino con 98 % rendimiento. La desbencilaciónde 25 con formiato de amonio-10% Pd/C en metanol caliente condujo a 26 comouna mezcla de anómeros α,β. La reducción de 26 con borohidruro de sodio dio 27con 98 % de rendimiento. Siguiendo la misma secuencia de desprotección descripta,se obtuvieron los compuestos 28, 29 y 30. Para realizar la primera síntesis de sintones de l Consulte el resumen completo en el documento. Fil: Gallo, Carola. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 1998 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3020_Gallo |