Síntesis y reacciones de 4-Tiofuranosas

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Los tioazúcares constituyen un campo de investigación de creciente interésdentro de los hidratos de carbono. La introducción de un grupo sulfhidrilo (tiol)en la molécula de un azúcar y la posibilidad de su incorporación al anillo hemiacetálicono sólo resulta interesante desde el punto de vista sinté...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Cicero, Daniel Oscar
Otros Autores: Varela, Oscar
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 1990
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2283_Cicero
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Los tioazúcares constituyen un campo de investigación de creciente interésdentro de los hidratos de carbono. La introducción de un grupo sulfhidrilo (tiol)en la molécula de un azúcar y la posibilidad de su incorporación al anillo hemiacetálicono sólo resulta interesante desde el punto de vista sintético, sinotambién porque los compuestos resultantes suelen presentar variadas propiedadesbiológicas. Por ejemplo, se ha observado que algunos tioazúcares actúan como inhibidoresde sistemas enzimáticos y como antagonistas de sus análogos naturalesoxigenados. También son capaces de inmovilizar a microorganismos flagelados. Enotros casos, los tioazúcares actúan como antimetabolitos inhibiendo ciertas enzimasque requieren el hidrato de carbono oxigenado en un paso metabólico esencial. Al mismo tiempo, la química de los tioazúcares ofrece algunas dificultadessintéticas particulares. Aunque la introducción de la función ditioacetal en aldosasse lleva a cabo fácilmente, el reemplazo de oxigeno por azufre en las posicionessecundarias del azúcar resulta siempre dificil. La posibilidad de que undado hidroxilo pueda sustituirse por un precursor de tiol depende, generalmente,de su posición y estereoquímica en la molécula, por lo cual es frecuentementenecesario establecer rutas sintéticas individuales para cada monosacárido. Síntesis de 4-tiogalactosa Dado el interés desde el punto de vista sintético, y considerando que unglicoconjugado del protozoario flagelado Trypanosoma cruzi, agente del Mal de Chagas, contiene galactosa en forma furanósica, se encaró la síntesis de 4-tio-D-galactosa (153), no descripta en la literatura, como posible antimetabolito desistemas enzimáticos de dicho microorganismo. Se partió de metil α-D-glucopiranósido (135) y se empleó la estrategia sintética siguiente: a) protección detodos los grupos hidroxilo, excepto el HO-4; b) introducción de un sustituyenteen 0H-4 capaz de transformarlo en un buen grupo saliente; c) inversión de laconfiguración de C-4 con un nucleófilo precursor de SH y d) desprotección delos grupos OH y SH, e hidrólisis del metil 4-tio-glicósido para favorecer lacontracción del anillo. Por benzoilación de 135 con benzoilimidazol o por estannilación [(Bu3Sn)2O]de 135 y posterior benzoilación con BzCl/piridina, se obtuvo una mezcla en lacual el metil 2,3,6-tri-O—benzoil-α-D-glucopiranósido (136) era el componentemayoritario. El producto 136 crudo se trató con cloruro de tosilo en piridina,para dar el 4-O-tosilato (144), que cristalizó fácilmente de la mezcla de reacción,con un rendimiento >50% a partir de 135. La inversión del C-4 se llevóa cabo con KSCN en DMF a 110°C, obteniéndose el tiociano derivado de configuracióngalacto (146). Rendimientos superiores de 146 (84%) se obtuvieron partiendodel derivado con un mejor grupo saliente en C-4 (p-bromofenilsulfonilo, brosilo). La reducción del grupo tiocianato (Zn, AcOH)seguida de desbenzoilación (NaMeO)condujo al metil 4-tio-α-D-galactopiranósido (149), producto que tambiénse formaba directamente por tratamiento del tiociano derivado 146 con NaMeO. De las diversas condiciones de hidrólisis del metil glicósido 149, sólo laacetólisis (Ac2O, AcOH, H2SO4) resultó satisfactoria, obteniéndose una mezclaque se separó en dos fracciones por cromatografía en columna (sílica gel). Lafracción de menor movilidad se caracterizó como 1,2,3,5,6-penta-0—acetil-4-tio-α- D-galactofuranosa (150, 15% de rendimiento a partir de 135). La fracción demayor movilidad estaba constituida principalmente por los derivados acetiladosβ-furanósico y α-piranósico de la 4-tio-D-galactosa, los cuales se separaronpor cromatografía líquida de alta resolución. El compuesto 150 se desaciló con NaMeO para obtener la 4-tio-D-galactosa, la cual por RMN-¹³C mostró ser casi exclusivamenteuna mezcla de los anómeros α y β furanósicos. Los intermediarios de síntesis 144, 145, 146, 147, 148 y 149, y losderivados acetilados de la 4-tio-D-galactosa (150, 151 y 152) no se encontrabandescriptos en la literatura. Con el objeto de obtener anómeros puros de la forma furanósica de la 4-tio- D-galactosa, se prepararon sus metil glicósidos. Por reacción de la 1,2,3, 5,6-penta-O-acetil-4-tio-α-D-galactofuranosa con MeOH en presencia de SnCl4 comocatalizador se obtuvo una mezcla de los glicósidos furanósicos α (154) y β (155)en una proporción de 1,6:1. Este comportamiento difiere marcadamente del observadopara la 1,2,3,5,6-penta-O-benzoil-α-D—galactofuranosa (160), la cual daexclusivamente el metil glicósido de configuración β en las mismas condiciones. Esta diferencia de comportamientose atribuyó a la distinta estabilidad de lasespecies iónicas intervinientes involucradas en la reacción. Los compuestos 154y 155 no se encontraban descriptos en la literatura. Síntesis de derivados piranósicos y furanósicos de la 6-desoxi-4-tio-D-galactosa (4-tio-D-fucosa). Continuando con nuestro programa de síntesis de tioazúcares y tioazúcaresmodificados, se llevó a cabo la síntesis de derivados piranósicos y furanósicosde la 6-desoxi-4-tio-D-galactosa a partir del metil α-D-glucopiranósido (135). El esquema desarrollado involucraba la preparación de un intermediario clave, elmetil 2,3-di-O-benzoil-6-desoxi-4-O-(p-tolilsulfonil)—α-D-glucopiranósido (171). Este compuesto (171) se obtuvo primeramente mediante una secuencia que consistióen: a) 4,6-O-bencilidenación de 135, b) benzoilación de HO-2 y HO-3, c) hidrólisisdel acetal, d) protección de H0-6 por tritilación, e) tosilación de HO-4, f) remoción del 6-O-tritilo (BF3:OEt2), g) sustitución de HO-6 por bromo (Br4C, Ph3P) y h) hidrogenación catalítca (Ni Raney) del 6-bromo derivado. Con el propósito de reducir el número de pasos se intentaron rutas alternativaspara la síntesis de 171. Así por ejemplo, por tratamiento de 135 con Br4C/Ph3P se obtuvo el metil 6-bromo-6-desoxi-α—D-glucopiranósido (172), el cualpor benzoilación selectiva de HO-2 y HO-3 con N-benzoilimidazol, tosilación de HO-4 y reducción del bromuro de C-6 condujo a 171. Una tercer variante consistió en la hidrogenólisis de 135, para obtenerel metil 6-desoxi-α-D-glucopiranósido (175), el cual por benzoilación selectivacon N-benzoilimidazol y posterior tosilación de HO-4, condujo a 171. Esta últimaalternativa permitió además sintetizar un compuesto con un mejor grupo saliente,el metil 2,3-di-O-benzoil-6-desoxi-4-O-[(p-nitrofenil)-sulfonil]-α-D-glucopiranósido (179). La sustitución del sulfonato de 171 o 179 por tiocianato dio el correspondiente 4-tiociano derivado de configuración galacto (180). El grupo tiociano de 180 se redujo a tiol (Zn/AcOH), proceso que seguido de desbenzoilación (NaMeO)dio el metil 6-desoxi-4-tio-α-D-galactopiranósido (182). Si bien la metanólisisalcalina de 180 conducía directamente a 182, este procedimiento era menos efectivopues se formaba un producto lateral, el cual se caracterizó como el 3-O, 4-S—monotiolcarbonato (183). Por acetólisis de 182 se obtuvo una mezcla de los derivados per-O-acetiladosα-furanósico (184), β-furanósico (185) y α-piranósico (186) en una relación de 2:1:4. Estos compuestos se separaron en forma análoga a la descripta para losderivados acetilados de la 4-tio-D-galactosa, por cromatografía en columna desílica, y por CLAR en fase reversa. La desacilación (NaMeO)de la 1,2,3,5—tetra-O-acetil-6-desoxi-4-tio-α-D-galactopiranosa (186), seguida de acetilación dio lamezcla anomérica de acetatos furanósicos (184 y 185). Los compuestos 170, 173, 176, 177, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185 y 186 no se encontraban descriptosen la literatura. Reacciones de sustitución nucleofílica en 4-O-sulfonatos de configuración mano. Los derivados de monosacáridos 4-O-sulfonilados de configuración mano,cuyos HO-2 y HO-3 se encuentran protegidos con un grupo isopropilidén, experimentanun reordenamiento en las condiciones de sustitución nucleofílica, dandocompuestos furanósicos con el nucleófilo unido a C-5 en lugar de C-4. Con elobjeto de estudiar la influencia de los grupos protectores de HO-2 y HO-3 enel curso de la reacción se sintetizaron otros derivados 4-O-sulfonilados delmetil 6-desoxi-α-D-manopiranósido. Por reacción del metil α-D-manopiranósido (232) con Br4C/Ph3P se obtuvo el 6-bromo derivado (233), el cual por benzoilación selectiva con N-benzoilimidazol,sulfonación del HO-4 y posterior hidrogenólisis condujo al metil 2,3-di-O-benzoil- 6-desoxi-4-O-(p-tolilsulfonil)-α-D-manopiranósido (236). Alternativamente, 236 se preparó por hidrogenólisis de 233, la cual produjoel metil 6-desoxi-α-D-manopiranósido (237), y posterior benzoilación selectivay tosilación del HO-4 de este último. También a partir de 237 se sintetizó elmetil 2,3-di-O-benzoil-6-desoxi-4-O-[(p-nitrofenil)—sulfonil]-α-D—manopiranósido (239). Para obtener derivados 4-O-sulfonilados con los HO-2 y HO-3 libres, setrató 237 con 2,2-dimetoxipropano para proteger dichos hidroxilos. El acetónidoresultante (241) reaccionó con cloruro de tosilo o cloruro de nosilo, para dar 218 y 242, respectivamente. Por posterior hidrólisis del grupo isopropilidén seobtuvieron metil 4-O-(p-tolilsulfonil)-α-D-manopiranósido (243) y metil 4-O[(p-nitrofenil)—sulfonil]-α-D-manopiranósido (242). La reacción de los 4-sulfonatos benzoilados 235 y 239 con KSCN en DMFdio los tres isómeros dibenzoilados del metil 6-desoxi-α-D-talopiranósido (245, 246 y 247). Estos productos resultarían del desplazamiento intramoleculardel sulfonato con participación del benzoato de C-2 y posterior hidrólisis delbenzooxonio formado. La reacción del sulfonato 244 condujo, en las mismas Consulte el resumen completo en el documento.
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spelling tesis:tesis_n2283_Cicero2023-10-02T19:35:15Z Síntesis y reacciones de 4-Tiofuranosas Cicero, Daniel Oscar Varela, Oscar Los tioazúcares constituyen un campo de investigación de creciente interésdentro de los hidratos de carbono. La introducción de un grupo sulfhidrilo (tiol)en la molécula de un azúcar y la posibilidad de su incorporación al anillo hemiacetálicono sólo resulta interesante desde el punto de vista sintético, sinotambién porque los compuestos resultantes suelen presentar variadas propiedadesbiológicas. Por ejemplo, se ha observado que algunos tioazúcares actúan como inhibidoresde sistemas enzimáticos y como antagonistas de sus análogos naturalesoxigenados. También son capaces de inmovilizar a microorganismos flagelados. Enotros casos, los tioazúcares actúan como antimetabolitos inhibiendo ciertas enzimasque requieren el hidrato de carbono oxigenado en un paso metabólico esencial. Al mismo tiempo, la química de los tioazúcares ofrece algunas dificultadessintéticas particulares. Aunque la introducción de la función ditioacetal en aldosasse lleva a cabo fácilmente, el reemplazo de oxigeno por azufre en las posicionessecundarias del azúcar resulta siempre dificil. La posibilidad de que undado hidroxilo pueda sustituirse por un precursor de tiol depende, generalmente,de su posición y estereoquímica en la molécula, por lo cual es frecuentementenecesario establecer rutas sintéticas individuales para cada monosacárido. Síntesis de 4-tiogalactosa Dado el interés desde el punto de vista sintético, y considerando que unglicoconjugado del protozoario flagelado Trypanosoma cruzi, agente del Mal de Chagas, contiene galactosa en forma furanósica, se encaró la síntesis de 4-tio-D-galactosa (153), no descripta en la literatura, como posible antimetabolito desistemas enzimáticos de dicho microorganismo. Se partió de metil α-D-glucopiranósido (135) y se empleó la estrategia sintética siguiente: a) protección detodos los grupos hidroxilo, excepto el HO-4; b) introducción de un sustituyenteen 0H-4 capaz de transformarlo en un buen grupo saliente; c) inversión de laconfiguración de C-4 con un nucleófilo precursor de SH y d) desprotección delos grupos OH y SH, e hidrólisis del metil 4-tio-glicósido para favorecer lacontracción del anillo. Por benzoilación de 135 con benzoilimidazol o por estannilación [(Bu3Sn)2O]de 135 y posterior benzoilación con BzCl/piridina, se obtuvo una mezcla en lacual el metil 2,3,6-tri-O—benzoil-α-D-glucopiranósido (136) era el componentemayoritario. El producto 136 crudo se trató con cloruro de tosilo en piridina,para dar el 4-O-tosilato (144), que cristalizó fácilmente de la mezcla de reacción,con un rendimiento >50% a partir de 135. La inversión del C-4 se llevóa cabo con KSCN en DMF a 110°C, obteniéndose el tiociano derivado de configuracióngalacto (146). Rendimientos superiores de 146 (84%) se obtuvieron partiendodel derivado con un mejor grupo saliente en C-4 (p-bromofenilsulfonilo, brosilo). La reducción del grupo tiocianato (Zn, AcOH)seguida de desbenzoilación (NaMeO)condujo al metil 4-tio-α-D-galactopiranósido (149), producto que tambiénse formaba directamente por tratamiento del tiociano derivado 146 con NaMeO. De las diversas condiciones de hidrólisis del metil glicósido 149, sólo laacetólisis (Ac2O, AcOH, H2SO4) resultó satisfactoria, obteniéndose una mezclaque se separó en dos fracciones por cromatografía en columna (sílica gel). Lafracción de menor movilidad se caracterizó como 1,2,3,5,6-penta-0—acetil-4-tio-α- D-galactofuranosa (150, 15% de rendimiento a partir de 135). La fracción demayor movilidad estaba constituida principalmente por los derivados acetiladosβ-furanósico y α-piranósico de la 4-tio-D-galactosa, los cuales se separaronpor cromatografía líquida de alta resolución. El compuesto 150 se desaciló con NaMeO para obtener la 4-tio-D-galactosa, la cual por RMN-¹³C mostró ser casi exclusivamenteuna mezcla de los anómeros α y β furanósicos. Los intermediarios de síntesis 144, 145, 146, 147, 148 y 149, y losderivados acetilados de la 4-tio-D-galactosa (150, 151 y 152) no se encontrabandescriptos en la literatura. Con el objeto de obtener anómeros puros de la forma furanósica de la 4-tio- D-galactosa, se prepararon sus metil glicósidos. Por reacción de la 1,2,3, 5,6-penta-O-acetil-4-tio-α-D-galactofuranosa con MeOH en presencia de SnCl4 comocatalizador se obtuvo una mezcla de los glicósidos furanósicos α (154) y β (155)en una proporción de 1,6:1. Este comportamiento difiere marcadamente del observadopara la 1,2,3,5,6-penta-O-benzoil-α-D—galactofuranosa (160), la cual daexclusivamente el metil glicósido de configuración β en las mismas condiciones. Esta diferencia de comportamientose atribuyó a la distinta estabilidad de lasespecies iónicas intervinientes involucradas en la reacción. Los compuestos 154y 155 no se encontraban descriptos en la literatura. Síntesis de derivados piranósicos y furanósicos de la 6-desoxi-4-tio-D-galactosa (4-tio-D-fucosa). Continuando con nuestro programa de síntesis de tioazúcares y tioazúcaresmodificados, se llevó a cabo la síntesis de derivados piranósicos y furanósicosde la 6-desoxi-4-tio-D-galactosa a partir del metil α-D-glucopiranósido (135). El esquema desarrollado involucraba la preparación de un intermediario clave, elmetil 2,3-di-O-benzoil-6-desoxi-4-O-(p-tolilsulfonil)—α-D-glucopiranósido (171). Este compuesto (171) se obtuvo primeramente mediante una secuencia que consistióen: a) 4,6-O-bencilidenación de 135, b) benzoilación de HO-2 y HO-3, c) hidrólisisdel acetal, d) protección de H0-6 por tritilación, e) tosilación de HO-4, f) remoción del 6-O-tritilo (BF3:OEt2), g) sustitución de HO-6 por bromo (Br4C, Ph3P) y h) hidrogenación catalítca (Ni Raney) del 6-bromo derivado. Con el propósito de reducir el número de pasos se intentaron rutas alternativaspara la síntesis de 171. Así por ejemplo, por tratamiento de 135 con Br4C/Ph3P se obtuvo el metil 6-bromo-6-desoxi-α—D-glucopiranósido (172), el cualpor benzoilación selectiva de HO-2 y HO-3 con N-benzoilimidazol, tosilación de HO-4 y reducción del bromuro de C-6 condujo a 171. Una tercer variante consistió en la hidrogenólisis de 135, para obtenerel metil 6-desoxi-α-D-glucopiranósido (175), el cual por benzoilación selectivacon N-benzoilimidazol y posterior tosilación de HO-4, condujo a 171. Esta últimaalternativa permitió además sintetizar un compuesto con un mejor grupo saliente,el metil 2,3-di-O-benzoil-6-desoxi-4-O-[(p-nitrofenil)-sulfonil]-α-D-glucopiranósido (179). La sustitución del sulfonato de 171 o 179 por tiocianato dio el correspondiente 4-tiociano derivado de configuración galacto (180). El grupo tiociano de 180 se redujo a tiol (Zn/AcOH), proceso que seguido de desbenzoilación (NaMeO)dio el metil 6-desoxi-4-tio-α-D-galactopiranósido (182). Si bien la metanólisisalcalina de 180 conducía directamente a 182, este procedimiento era menos efectivopues se formaba un producto lateral, el cual se caracterizó como el 3-O, 4-S—monotiolcarbonato (183). Por acetólisis de 182 se obtuvo una mezcla de los derivados per-O-acetiladosα-furanósico (184), β-furanósico (185) y α-piranósico (186) en una relación de 2:1:4. Estos compuestos se separaron en forma análoga a la descripta para losderivados acetilados de la 4-tio-D-galactosa, por cromatografía en columna desílica, y por CLAR en fase reversa. La desacilación (NaMeO)de la 1,2,3,5—tetra-O-acetil-6-desoxi-4-tio-α-D-galactopiranosa (186), seguida de acetilación dio lamezcla anomérica de acetatos furanósicos (184 y 185). Los compuestos 170, 173, 176, 177, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185 y 186 no se encontraban descriptosen la literatura. Reacciones de sustitución nucleofílica en 4-O-sulfonatos de configuración mano. Los derivados de monosacáridos 4-O-sulfonilados de configuración mano,cuyos HO-2 y HO-3 se encuentran protegidos con un grupo isopropilidén, experimentanun reordenamiento en las condiciones de sustitución nucleofílica, dandocompuestos furanósicos con el nucleófilo unido a C-5 en lugar de C-4. Con elobjeto de estudiar la influencia de los grupos protectores de HO-2 y HO-3 enel curso de la reacción se sintetizaron otros derivados 4-O-sulfonilados delmetil 6-desoxi-α-D-manopiranósido. Por reacción del metil α-D-manopiranósido (232) con Br4C/Ph3P se obtuvo el 6-bromo derivado (233), el cual por benzoilación selectiva con N-benzoilimidazol,sulfonación del HO-4 y posterior hidrogenólisis condujo al metil 2,3-di-O-benzoil- 6-desoxi-4-O-(p-tolilsulfonil)-α-D-manopiranósido (236). Alternativamente, 236 se preparó por hidrogenólisis de 233, la cual produjoel metil 6-desoxi-α-D-manopiranósido (237), y posterior benzoilación selectivay tosilación del HO-4 de este último. También a partir de 237 se sintetizó elmetil 2,3-di-O-benzoil-6-desoxi-4-O-[(p-nitrofenil)—sulfonil]-α-D—manopiranósido (239). Para obtener derivados 4-O-sulfonilados con los HO-2 y HO-3 libres, setrató 237 con 2,2-dimetoxipropano para proteger dichos hidroxilos. El acetónidoresultante (241) reaccionó con cloruro de tosilo o cloruro de nosilo, para dar 218 y 242, respectivamente. Por posterior hidrólisis del grupo isopropilidén seobtuvieron metil 4-O-(p-tolilsulfonil)-α-D-manopiranósido (243) y metil 4-O[(p-nitrofenil)—sulfonil]-α-D-manopiranósido (242). La reacción de los 4-sulfonatos benzoilados 235 y 239 con KSCN en DMFdio los tres isómeros dibenzoilados del metil 6-desoxi-α-D-talopiranósido (245, 246 y 247). Estos productos resultarían del desplazamiento intramoleculardel sulfonato con participación del benzoato de C-2 y posterior hidrólisis delbenzooxonio formado. La reacción del sulfonato 244 condujo, en las mismas Consulte el resumen completo en el documento. Fil: Cicero, Daniel Oscar. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. 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