Aportes a la comprensión de las bases biológicas del autismo : caracterización del rol del cerebelo en la modulación de los niveles de sociabilidad y evidencia de herencia intergeneracional de los niveles de sociabilidad en un modelo murino de autismo

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El desorden del espectro autista es una alteración en el neurodesarrollo caracterizada por impedimentos en la interacción social, habilidades comunicativas reducidas y la presencia de comportamientos repetitivos. Actualmente múltiples factores etiológicos se asocian a este desorden. El objetivo gene...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Zappala, Cecilia Mariel
Otros Autores: Depino, Amaicha Mara
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2021
Materias:
AUTISMO
CEREBELO
ACIDO VALPROICO
HEREDABILIDAD
INTERGENERACIONAL
HERENCIA
AUTISM
CEREBELLUM
VALPROIC ACID
HERITABILITY
INTERGENERATIONAL
INHERITANCE
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7202_Zappala
https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n7202_Zappala_oai
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description El desorden del espectro autista es una alteración en el neurodesarrollo caracterizada por impedimentos en la interacción social, habilidades comunicativas reducidas y la presencia de comportamientos repetitivos. Actualmente múltiples factores etiológicos se asocian a este desorden. El objetivo general de esta tesis doctoral fue analizar en qué medida dos factores contribuyen a la neurobiología del autismo y la sociabilidad. Así buscamos por un lado determinar el rol que juega el cerebelo en los niveles de sociabilidad y, por otro lado, determinar la heredabilidad de los fenotipos asociados a autismo en un modelo murino. Para analizar el rol del cerebelo en la sociabilidad utilizamos dos enfoques. Primero utilizamos el modelo de administración prenatal de Ácido Valproico (VPA) en ratones. Está descripto que la exposición prenatal al VPA produce una disminución en la sociabilidad de los ratones machos adultos. Caracterizamos la estructura del lóbulo VI/VII cerebelar de estos animales y buscamos en el modelo alteraciones morfológicas descriptas en pacientes con autismo. Además, estudiamos la relación funcional entre la neuroinflamación cerebelar del lóbulo VI/VII y la sociabilidad. Encontramos que los animales machos VPA muestran alteraciones en la densidad de células de Purkinje en el periodo postnatal, pero las mismas no se observan en la adultez. Por otro lado, observamos que la neuroinflamación del lóbulo VI/VII en machos adultos lleva a un disminución en la sociabilidad. Este efecto puede ser revertido mediante la inyección sistémica de un antinflamatorio esteroideo, el cual tiene como uno de sus blancos a la via NFk-B, la cual está descripta que tiene un efecto importante sobre la activación de la microglia. Por otro lado, cada vez hay más estudios que vinculan alteraciones epigenéticas con diferentes desórdenes psiquiátricos, incluido el autismo. Debido a que el VPA actúa como inhibidor de las deacetilasas de histonas nos preguntamos si este agente podría estar actuando por mecanismos epigenéticos y si sus efectos podrían ser heredados a las siguientes generaciones. Para determinarlo planteamos diferentes cruzas para analizar si los fenotipos observados en los machos del modelo VPA podían ser heredado a las siguientes generaciones por linaje patemo o materno. Nuestros resultados muestran que las alteraciones en la sociabilidad pueden ser heredados intergeneracionalmente a través del linaje paterno a la descendencia masculina. Interesantemente, estos niveles de sociabilidad pueden ser modulados y presentar mejorías si se aplica un diseño de estimulación social temprana en los animales. No observamos en nuestro modelo evidencia de herencia transgeneracional de los fenotipos. Consideramos que este trabajo puede ayudar a conocer el rol del cerebelo en la sociabilidad y permitió analizar la heredabilidad de los fenotipos conductuales en un modelo de autismo [fórmula aproximada, revisar la misma en el original].
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spelling I28-R145-tesis_n7202_Zappala_oai2024-12-06 Depino, Amaicha Mara Zappala, Cecilia Mariel 2021-05-21 El desorden del espectro autista es una alteración en el neurodesarrollo caracterizada por impedimentos en la interacción social, habilidades comunicativas reducidas y la presencia de comportamientos repetitivos. Actualmente múltiples factores etiológicos se asocian a este desorden. El objetivo general de esta tesis doctoral fue analizar en qué medida dos factores contribuyen a la neurobiología del autismo y la sociabilidad. Así buscamos por un lado determinar el rol que juega el cerebelo en los niveles de sociabilidad y, por otro lado, determinar la heredabilidad de los fenotipos asociados a autismo en un modelo murino. Para analizar el rol del cerebelo en la sociabilidad utilizamos dos enfoques. Primero utilizamos el modelo de administración prenatal de Ácido Valproico (VPA) en ratones. Está descripto que la exposición prenatal al VPA produce una disminución en la sociabilidad de los ratones machos adultos. Caracterizamos la estructura del lóbulo VI/VII cerebelar de estos animales y buscamos en el modelo alteraciones morfológicas descriptas en pacientes con autismo. Además, estudiamos la relación funcional entre la neuroinflamación cerebelar del lóbulo VI/VII y la sociabilidad. Encontramos que los animales machos VPA muestran alteraciones en la densidad de células de Purkinje en el periodo postnatal, pero las mismas no se observan en la adultez. Por otro lado, observamos que la neuroinflamación del lóbulo VI/VII en machos adultos lleva a un disminución en la sociabilidad. Este efecto puede ser revertido mediante la inyección sistémica de un antinflamatorio esteroideo, el cual tiene como uno de sus blancos a la via NFk-B, la cual está descripta que tiene un efecto importante sobre la activación de la microglia. Por otro lado, cada vez hay más estudios que vinculan alteraciones epigenéticas con diferentes desórdenes psiquiátricos, incluido el autismo. Debido a que el VPA actúa como inhibidor de las deacetilasas de histonas nos preguntamos si este agente podría estar actuando por mecanismos epigenéticos y si sus efectos podrían ser heredados a las siguientes generaciones. Para determinarlo planteamos diferentes cruzas para analizar si los fenotipos observados en los machos del modelo VPA podían ser heredado a las siguientes generaciones por linaje patemo o materno. Nuestros resultados muestran que las alteraciones en la sociabilidad pueden ser heredados intergeneracionalmente a través del linaje paterno a la descendencia masculina. Interesantemente, estos niveles de sociabilidad pueden ser modulados y presentar mejorías si se aplica un diseño de estimulación social temprana en los animales. No observamos en nuestro modelo evidencia de herencia transgeneracional de los fenotipos. Consideramos que este trabajo puede ayudar a conocer el rol del cerebelo en la sociabilidad y permitió analizar la heredabilidad de los fenotipos conductuales en un modelo de autismo [fórmula aproximada, revisar la misma en el original]. Autism spectrum disorder is a neurodevelopmental disorder characterized by impairments in social interaction, reduced communication skills, and the presence of repetitive behaviors. Currently, multiple etiological factors have been asociated with this disorder. The general aim of this doctoral thesis is to analyze to what extent two factors contribute to the neurobiology of autism and sociability. In this work we sought, on one hand, to determine the role of the cerebellum in determining the levels of sociability and, on the other hand, to evaluate the heritability of phenotypes associated with autism in a murine model. To analyze the role of the cerebellum in sociability we used two approaches. We first used the mouse model of prenatal administration of Valproic Acid (VPA). It has been described that prenatal exposure to VPA produces a decrease in sociability in adult male mice. Therefore, we characterize the structure of lobule VI / VII of the cerebellum in our animals and looked for morphological alterations described in patients with autism. In addition, we studied the functional relationship lobule VI / VII of the cerebellum and neuroinflammation and sociability. We found that male VPA animals showed alterations in Purkinje cell density in the postnatal period, but that these alterations were not observed in adulthood. Moreover, we observed that neuroinflammation of the lobule VI / VII of adult male mice leads to a decrease in sociability. This effect can be reversed with the systemic administration of a steroidal anti-inflammatory drug, which targets - among others- the NFk-B pathway, that is important in microglia activation. There are several studies that link epigenetic alterations with different psychiatric disorders, including autism. Since VPA acts as an inhibitor of histone deacetylases, we wondered whether this agent could be acting by epigenetic mechanisms and if its effects could be inherited to subsequent generations. To determine this, we bred mice to analyze whether the inheritance of the phenotypes observed in male animals of the VPA model could be inherited to the following generations by the paternal or the maternal lineage. Our results show that alterations in sociability can be inherited intergenerationally through the paternal lineage to male offspring. Interestingly, these levels of sociability can be modulated and improved by early social stimulation. We did not observe evidence of transgenerational inheritance of phenotypes in our model. We believe that this work can help to understand the role of the cerebellum in sociability and allowed us to analyze the heritability of behavioral phenotypes in a mouse model of autism [fórmula aproximada, revisar la misma en el original]. Fil: Zappala, Cecilia Mariel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7202_Zappala spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales info:eu-repo/semantics/embargoedAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar AUTISMO CEREBELO ACIDO VALPROICO HEREDABILIDAD INTERGENERACIONAL HERENCIA AUTISM CEREBELLUM VALPROIC ACID HERITABILITY INTERGENERATIONAL INHERITANCE Aportes a la comprensión de las bases biológicas del autismo : caracterización del rol del cerebelo en la modulación de los niveles de sociabilidad y evidencia de herencia intergeneracional de los niveles de sociabilidad en un modelo murino de autismo Contributions to the understanding of the biological bases of autism : characterization of the role of the cerebellum in regulating the levels of sociability and evidence of intergenerational inheritance of the levels of sociability in a murine model of autism info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n7202_Zappala_oai

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