La integración de estudios “ómicos” revela nuevos biomarcadores pronóstico en el cáncer de próstata

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El cáncer de próstata (PCa) es el segundo tipo de cáncer más común en los hombres y es la sexta causa principal de muerte relacionada con el cáncer en los hombres a nivel mundial. En Argentina es la tercera causa de muerte por cáncer, perteneciendo a la lista de países con incidencia intermedia-alta...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal:	Lage Vickers, Sofía
Otros Autores:	Vázquez, Elba Susana
Formato:	Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:	Español
Publicado:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2020
Materias:	BIOMARCADOR PROTEOMICA TRANSCRIPTOMICA YWHAZ NDRG1 HEMO OXINENASA1 CANCER DE PROSTATA BIOMARKERS PROTEOMICS TRANSCRIPTOMICS FFPE HEME OXIGENASE1 PROSTATE CANCER
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description	El cáncer de próstata (PCa) es el segundo tipo de cáncer más común en los hombres y es la sexta causa principal de muerte relacionada con el cáncer en los hombres a nivel mundial. En Argentina es la tercera causa de muerte por cáncer, perteneciendo a la lista de países con incidencia intermedia-alta de PCa. La mortalidad en el 70-80% de los pacientes con PCa está ligada a la enfermedad metastásica ósea y la adquisición de un fenotipo invasivo. La terapia de privación de andrógenos (ADT) es el tratamiento estándar de primera línea para el PCa metastásico. Sin embargo, la progresión a un estado resistente a la castración (CRPC, del inglés Cancer Resistant Prostate Cancer) sigue siendo inevitable en la mayoría de los casos. Para los hombres con PCa recién diagnosticado, el predictor más fuerte de PCa es el grupo de grado (GG) basado en la puntuación de Gleason (GS, del inglés Gleason score). El GG agrupa histológicamente el PCa y presupone un resultado clínico para cada grado. Sin embargo, en muchos casos el resultado no se ajusta a estas expectativas y suele estar más comprometido. Entre el 25 y el 50% de las biopsias con ciertos GG provienen de hombres con PCa de grado más alto. Esto se conoce en inglés como "upgrading" entre la biopsia y la prostatectomía, lo que indica que los pacientes diagnosticados con PCa indolente pueden tener cánceres de mayor grado y, por ende, de mayor riesgo. Por lo tanto, el manejo eficiente del PCa debe abarcar no solo un diagnóstico temprano preciso, sino también la identificación de factores pronóstico que ayuden a prever el resultado para todos los casos individuales. Los biomarcadores clínicos, genómicos y/o radiológicos son la clave para una adecuada estratificación del riesgo. Actualmente, se están desarrollando biomarcadores genómicos para la detección de subtipos de enfermedades letales, el seguimiento de la recurrencia del PCa después de los tratamientos iniciales, el pronóstico y la predicción de la eficacia del fármaco. Sin embargo, para demostrar la utilidad clínica, los biomarcadores moleculares pronóstico potencialmente novedosos deberán proporcionar un valor agregado e independiente del PSA, el estadio patológico y el GG. El objetivo general de esta tesis fue identificar nuevos biomarcadores para la estratificación del riesgo del PCa, con la mira en aquellos que podrían comportarse independientemente del GG y reconocer, de esta manera, GG intermedios que pueden tener más probabilidades de progresar. Estos biomarcadores moleculares podrían mejorar la predicción de enfermedades letales y proporcionar información sobre los mecanismos biológicos que subyacen a la fuerte relación del GS y la progresión de la enfer medad. En este estudio, llevamos a cabo un análisis por espectrometría de masas (LC ESI-MS/MS) para identificar proteomas de muestras de adenocarcinomas de próstata e hiperplasias benignas de próstata humana, fijadas en formalina y embebidas en parafina (FFPE), con datos del estadio de enfermedad, el GS y la edad del paciente. Luego, seleccionamos proteínas enriquecidas en muestras de PCa en comparación con muestras de BPH (set de datos de proteínas enriquecidas en PCa, n = 109), y validamos dichas proteínas mediante un análisis bioinformático exhaustivo, utilizando bases de datos públicas (32 sets de datos, n = 5.974). Al analizar en dichos sets de datos los niveles de ARNm correspondientes a las proteínas enriquecidas en muestras FFPE de PCa, los siguientes genes resultaron estar sobre-expresados en PCa en comparación con la glándula prostática normal: SLC12A2, DDAH1, GDF15, APOE, NDRG1 e YWHAZ. Luego, analizamos la relevancia clínica de dichos candidatos utilizando sets de datos que contienen datos de expresión génica, sobrevida general (OS, del inglés Overall survival), sobrevida libre de recaída bioquímica (RFS, del inglés Relapse-free survival) y sobrevida específica de la enfermedad (DSS, del inglés Disease-specific survival). Los análisis univariables realizados utilizando el set de datos de Sboner, revelaron una asociación entre una mayor expresión de APOE, YWHAZ y NDRG1 y una disminución en la OS. Al realizar análisis multivariables, solo YWHAZ/14-3-3ζ/δ y NDRG1 mostraron independencia del GS, la edad al momento del diagnóstico y la fusión TMPRSS2-ERG en pacientes con PCa. Estos dos genes permitieron clasificar a los pacientes con PCa en pacientes con riesgo de progresión de la enfermedad bajo, intermedio y alto. A su vez, este patrón también se observó con significancia estadística para el GS 7. Al estratificar a los pacientes con GS 7 en GS 7 (3 + 4) y GS 7 (4 + 3) de acuerdo con la clasificación actual GG 2 y GG 3, una vez más las curvas de KM evidenciaron el poder de YWHAZ para predecir una disminución en la OS de los pacientes para ambos grupos. Resultados similares se obtuvieron al analizar la RFS y la DSS de pacientes con PCa. Posteriormente, continuamos el análisis utilizando el set de datos de Jenkins que contiene información de DSS. El análisis de las curvas ROC mostró que, aunque NDRG1 no superó al GS como predictor de muerte en pacientes con PCa, el modelo que incluye GS + NDRG1 mejoró el valor predictivo de la enfermedad agresiva en comparación con el GS solo más allá de los 120 meses posteriores al diagnóstico. En cambio, YWHAZ superó al GS como factor pronóstico de la DSS a partir de los 60 meses posteriores al diagnóstico inicial. En esta primera parte, demostramos el papel de YWHAZ/14-3-3ζ/δ como un fuerte predictor de muerte independiente del GS en pacientes con PCa. YWHAZ/14-3-3ζ/δ podría ser una herramienta prometedora si se tienen en cuenta las dificultades que presenta el PCa en el momento de la toma de decisiones. Paralelamente, nos propusimos como objetivo analizar potenciales interacciones entre los biomarcadores identificados y la proteína anti-inflamatoria HO-1 en PCa. La hemo oxigenasa 1 (HO-1), enzima limitante en la degradación del grupo hemo, representa un evento esencial en las respuestas celulares a las agresiones pro-oxidativas y pro-inflamatorias. Previamente trabajos de nuestro laboratorio documentaron que HO-1 tiene un fuerte efecto antitumoral in vivo e in vitro. Ensayos por LC ESI-MS/MS identificaron a 14-3-3ζ/δ, la proteína codificada por el gen de YWHAZ, como una proteína interactora de HO-1. Dicha interacción fue validada mediante ensayos de co-inmunoprecipitación y co-localización. Considerando: 1) el aumento de la expresión de YWHAZ en tejido tumoral prostático comparado con el tejido normal; 2) la disminución en la OS, RFS y DSS observada en pacientes con PCa con alta expresión de YWHAZ; y 3) su interacción con HO-1; nos propusimos estudiar si la alteración de la expresión de estos dos genes en conjunto podría repercutir en la RFS. El estudio de datos clínicos de pacientes con PCa sometidos a prostatectomía radical permitió determinar que dichos factores se comportan de manera independiente a la hora de predecir el riesgo de recaída bioquímica. En resumen, los resultados obtenidos en este trabajo de tesis identifican a YWHAZ como un biomarcador pronóstico de muerte de pacientes con PCa, independiente de los parámetros clínico-patológicos asociados a la enfermedad. A su vez, reportamos la interacción entre 14-3-3ζ/δ y HO-1 principalmente en el núcleo, y demostramos que, aunque dichos factores se comportan de manera independiente a la hora de predecir el riesgo de recaída bioquímica en pacientes con PCa sometidos a prostatectomía radical, los pacientes con alta expresión de YWHAZ que a su vez poseen alta expresión de HMOX1 parecerían mostrar un leve aumento de la RFS en comparación con aquellos con baja expresión de HMOX1.
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spelling	I28-R145-tesis_n6800_LageVickers_oai2023-04-26 Vázquez, Elba Susana Gueron, Geraldine Lage Vickers, Sofía 2020-12-10 El cáncer de próstata (PCa) es el segundo tipo de cáncer más común en los hombres y es la sexta causa principal de muerte relacionada con el cáncer en los hombres a nivel mundial. En Argentina es la tercera causa de muerte por cáncer, perteneciendo a la lista de países con incidencia intermedia-alta de PCa. La mortalidad en el 70-80% de los pacientes con PCa está ligada a la enfermedad metastásica ósea y la adquisición de un fenotipo invasivo. La terapia de privación de andrógenos (ADT) es el tratamiento estándar de primera línea para el PCa metastásico. Sin embargo, la progresión a un estado resistente a la castración (CRPC, del inglés Cancer Resistant Prostate Cancer) sigue siendo inevitable en la mayoría de los casos. Para los hombres con PCa recién diagnosticado, el predictor más fuerte de PCa es el grupo de grado (GG) basado en la puntuación de Gleason (GS, del inglés Gleason score). El GG agrupa histológicamente el PCa y presupone un resultado clínico para cada grado. Sin embargo, en muchos casos el resultado no se ajusta a estas expectativas y suele estar más comprometido. Entre el 25 y el 50% de las biopsias con ciertos GG provienen de hombres con PCa de grado más alto. Esto se conoce en inglés como "upgrading" entre la biopsia y la prostatectomía, lo que indica que los pacientes diagnosticados con PCa indolente pueden tener cánceres de mayor grado y, por ende, de mayor riesgo. Por lo tanto, el manejo eficiente del PCa debe abarcar no solo un diagnóstico temprano preciso, sino también la identificación de factores pronóstico que ayuden a prever el resultado para todos los casos individuales. Los biomarcadores clínicos, genómicos y/o radiológicos son la clave para una adecuada estratificación del riesgo. Actualmente, se están desarrollando biomarcadores genómicos para la detección de subtipos de enfermedades letales, el seguimiento de la recurrencia del PCa después de los tratamientos iniciales, el pronóstico y la predicción de la eficacia del fármaco. Sin embargo, para demostrar la utilidad clínica, los biomarcadores moleculares pronóstico potencialmente novedosos deberán proporcionar un valor agregado e independiente del PSA, el estadio patológico y el GG. El objetivo general de esta tesis fue identificar nuevos biomarcadores para la estratificación del riesgo del PCa, con la mira en aquellos que podrían comportarse independientemente del GG y reconocer, de esta manera, GG intermedios que pueden tener más probabilidades de progresar. Estos biomarcadores moleculares podrían mejorar la predicción de enfermedades letales y proporcionar información sobre los mecanismos biológicos que subyacen a la fuerte relación del GS y la progresión de la enfer medad. En este estudio, llevamos a cabo un análisis por espectrometría de masas (LC ESI-MS/MS) para identificar proteomas de muestras de adenocarcinomas de próstata e hiperplasias benignas de próstata humana, fijadas en formalina y embebidas en parafina (FFPE), con datos del estadio de enfermedad, el GS y la edad del paciente. Luego, seleccionamos proteínas enriquecidas en muestras de PCa en comparación con muestras de BPH (set de datos de proteínas enriquecidas en PCa, n = 109), y validamos dichas proteínas mediante un análisis bioinformático exhaustivo, utilizando bases de datos públicas (32 sets de datos, n = 5.974). Al analizar en dichos sets de datos los niveles de ARNm correspondientes a las proteínas enriquecidas en muestras FFPE de PCa, los siguientes genes resultaron estar sobre-expresados en PCa en comparación con la glándula prostática normal: SLC12A2, DDAH1, GDF15, APOE, NDRG1 e YWHAZ. Luego, analizamos la relevancia clínica de dichos candidatos utilizando sets de datos que contienen datos de expresión génica, sobrevida general (OS, del inglés Overall survival), sobrevida libre de recaída bioquímica (RFS, del inglés Relapse-free survival) y sobrevida específica de la enfermedad (DSS, del inglés Disease-specific survival). Los análisis univariables realizados utilizando el set de datos de Sboner, revelaron una asociación entre una mayor expresión de APOE, YWHAZ y NDRG1 y una disminución en la OS. Al realizar análisis multivariables, solo YWHAZ/14-3-3ζ/δ y NDRG1 mostraron independencia del GS, la edad al momento del diagnóstico y la fusión TMPRSS2-ERG en pacientes con PCa. Estos dos genes permitieron clasificar a los pacientes con PCa en pacientes con riesgo de progresión de la enfermedad bajo, intermedio y alto. A su vez, este patrón también se observó con significancia estadística para el GS 7. Al estratificar a los pacientes con GS 7 en GS 7 (3 + 4) y GS 7 (4 + 3) de acuerdo con la clasificación actual GG 2 y GG 3, una vez más las curvas de KM evidenciaron el poder de YWHAZ para predecir una disminución en la OS de los pacientes para ambos grupos. Resultados similares se obtuvieron al analizar la RFS y la DSS de pacientes con PCa. Posteriormente, continuamos el análisis utilizando el set de datos de Jenkins que contiene información de DSS. El análisis de las curvas ROC mostró que, aunque NDRG1 no superó al GS como predictor de muerte en pacientes con PCa, el modelo que incluye GS + NDRG1 mejoró el valor predictivo de la enfermedad agresiva en comparación con el GS solo más allá de los 120 meses posteriores al diagnóstico. En cambio, YWHAZ superó al GS como factor pronóstico de la DSS a partir de los 60 meses posteriores al diagnóstico inicial. En esta primera parte, demostramos el papel de YWHAZ/14-3-3ζ/δ como un fuerte predictor de muerte independiente del GS en pacientes con PCa. YWHAZ/14-3-3ζ/δ podría ser una herramienta prometedora si se tienen en cuenta las dificultades que presenta el PCa en el momento de la toma de decisiones. Paralelamente, nos propusimos como objetivo analizar potenciales interacciones entre los biomarcadores identificados y la proteína anti-inflamatoria HO-1 en PCa. La hemo oxigenasa 1 (HO-1), enzima limitante en la degradación del grupo hemo, representa un evento esencial en las respuestas celulares a las agresiones pro-oxidativas y pro-inflamatorias. Previamente trabajos de nuestro laboratorio documentaron que HO-1 tiene un fuerte efecto antitumoral in vivo e in vitro. Ensayos por LC ESI-MS/MS identificaron a 14-3-3ζ/δ, la proteína codificada por el gen de YWHAZ, como una proteína interactora de HO-1. Dicha interacción fue validada mediante ensayos de co-inmunoprecipitación y co-localización. Considerando: 1) el aumento de la expresión de YWHAZ en tejido tumoral prostático comparado con el tejido normal; 2) la disminución en la OS, RFS y DSS observada en pacientes con PCa con alta expresión de YWHAZ; y 3) su interacción con HO-1; nos propusimos estudiar si la alteración de la expresión de estos dos genes en conjunto podría repercutir en la RFS. El estudio de datos clínicos de pacientes con PCa sometidos a prostatectomía radical permitió determinar que dichos factores se comportan de manera independiente a la hora de predecir el riesgo de recaída bioquímica. En resumen, los resultados obtenidos en este trabajo de tesis identifican a YWHAZ como un biomarcador pronóstico de muerte de pacientes con PCa, independiente de los parámetros clínico-patológicos asociados a la enfermedad. A su vez, reportamos la interacción entre 14-3-3ζ/δ y HO-1 principalmente en el núcleo, y demostramos que, aunque dichos factores se comportan de manera independiente a la hora de predecir el riesgo de recaída bioquímica en pacientes con PCa sometidos a prostatectomía radical, los pacientes con alta expresión de YWHAZ que a su vez poseen alta expresión de HMOX1 parecerían mostrar un leve aumento de la RFS en comparación con aquellos con baja expresión de HMOX1. Prostate cancer (PCa) is the second most common type of cancer in men and is the sixth leading cause of cancer-related death in men worldwide. In Argentina, it is the third cause of cancer mortality, belonging to the list of countries with an intermediate-high incidence of PCa. Mortality in 70-80% of patients with PCa is linked to metastatic bone disease and the acquisition of an invasive phenotype. Androgen deprivation therapy (ADT) is the standard first-line treatment for metastatic PCa. However, progression to a castration-resistant state (Cancer Resistant Prostate Cancer, CRPC) remains unavoidable in most cases. For men with newly diagnosed PCa, the strongest predictor is the Grade Group (GG) based on the Gleason score (GS). The GG system histologically groups PCa and presupposes an outcome for each grade within certain margins. However, in many cases the outcome does not conform to these expectations and is usually more compromised. Because of tumor heterogeneity that is inadequately captured by the biopsies, between 25% and 50% of biopsies with certain GG come from men with higher-grade PCa. This is known as “upgrading” between biopsy and prostatectomy, indicating that patients diagnosed with indolent PCa might have higher-grade and subsequently higher risk cancers. Hence, efficient PCa management should encompass not only early accurate diagnosis but also the identification of prognostic factors which help in foreseeing the outcome for all individual cases. Clinical, genomic and/or radiological biomarkers are the key to appropriate risk stratification. Genomic biomarkers are being developed for screening for lethal disease subtypes, monitoring of PCa recurrence after initial treatments, prognosis, and prediction of drug efficacy. However, to prove clinical utility, potentially novel prognostic molecular markers will need to provide added, independent value, in multivariable analysis, beyond PSA, pathologic stage and GG. The objective of our study was to identify novel biomarkers for risk stratification of PCa with an eye toward those that could behave independently from GS and further recognize intermediate GSs that may be more likely to progress. These molecular biomarkers might improve prediction of lethal disease and provide insight into the biological mechanisms underlying the strong relation of GS and disease progression. In this study, we undertook an in-depth mass spectrometry approach LC ESI-MS/MS to profile proteomes from formalin fixed paraffin embedded (FFPE) specimens of prostate adenocarcinomas and benign prostate hyperplasias (BPHs), with available disease stage, GS, and patient age. We then selected proteins enriched in PCa samples compared with BPH samples (PCa enriched protein dataset, n=109), and validated the selected potential candidates with integrative bioinformatics analysis of public database repositories (32 datasets, n=5,974). Initially, we merged our proteomics data with large gene expression datasets. When analyzing the candidates in these datasets, the following gene transcripts appeared to be increased in PCa compared with the normal prostate gland: SLC12A2, DDAH1, GDF15, APOE, NDRG1, and YWHAZ. We further assessed their clinical significance with large PCa datasets containing transcriptomic, overall survival (OS), relapse-free survival (RFS), and disease-specific survival (DSS), and refined markers that could predict PCa survival. The univariable analyses performed on the Sboner dataset, revealed a positive association of increased expression of APOE, YWHAZ, and NDRG1 with poor OS. When performing multivariable analyses, only YWHAZ and NDRG1 showed independence from GS, age at diagnosis and TMPRSS2-ERG fusion in PCa patients. These two genes were able to categorize PCa patients in low, intermediate and high risk of disease progression. Moreover, this pattern was also observed with statistical significance for GS 7. Further, we split the GS 7 patients in GS 7 (3+4) and GS 7 (4+3) in line with the current classification GG 2 and GG 3, and once more, the KM curves still evidenced the power of YWHAZ to predict a worse outcome for both groups. Similar results were obtained when analyzing the RFS and DSS of PCa patients. We furthered the analysis using the Jenkins dataset that contains DSS. The ROC analysis showed that, although NDRG1 did not outperform GS, the model including GS + NDRG1 improved the predictive value of aggressive disease compared with GS alone beyond 120 months post-diagnosis. In the case of YWHAZ, this factor outperformed GS beyond 60 months post-diagnosis. Interestingly, the ROC curves did not showcase improved predictive value when adding GS to the YWHAZ model, further ascertaining this factor as a potential prognostic tool in the clinic. We hereby state the relevance of YWHAZ/14-3-3ζ/δ in PCa showcasing its role as an independent strong predictor of death that outperforms GS. YWHAZ/14-3-3ζ/δ could be a promising tool when taking into consideration the difficulties that PCa presents at the time of decision making. In parallel, we sought potential interactions between the identified biomarkers and the anti-inflammatory protein HO-1 in PCa. Heme oxygenase 1 (HO-1), the limiting enzyme in heme degradation, represents an essential event in cellular responses to pro-oxidative and pro-inflammatory insults. Reports from our laboratory documented that HO-1 has a strong anti-tumoral effect in vivo and in vitro. LC ESI-MS/MS analysis of HO-1 interactome in PCa cells identified 14-3-3ζ/δ (the protein encoded by the YWHAZ) as an interactor protein of HO-1. This interaction was validated by co-immunoprecipitation and co-localization assays. Considering: 1) the increase in the expression of YWHAZ in PCa tissues vs. normal tissue; 2) the decrease in OS, RFS, and DSS observed in patients with PCa with high YWHAZ expression; and 3) its interaction with HO-1; we set out to analyze whether expression alterations for these two genes together could affect RFS. Results indicated that that these factors behaved independently when predicting the risk of biochemical relapse of PCa patients. In summary, the results obtained in this thesis showcase YWHAZ as a prognostic biomarker of aggressiveness in PCa, independent from the clinico-pathological parameters associated to the disease. Further, we report the novel interaction between 14-3-3ζ/δ and HO-1, mainly in the cell nuclei, and demonstrated that, although both factors behave independently from each other when analyzing the RFS of patients that had undergone radical prostatectomy, patients with high expression of YWHAZ that also had high expression of HMOX1 showed an increased RFS compared to patients with low expression of HMOX1. Fil: Lage Vickers, Sofía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6800_LageVickers spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar BIOMARCADOR PROTEOMICA TRANSCRIPTOMICA YWHAZ NDRG1 HEMO OXINENASA1 CANCER DE PROSTATA BIOMARKERS PROTEOMICS TRANSCRIPTOMICS YWHAZ NDRG1 FFPE HEME OXIGENASE1 PROSTATE CANCER La integración de estudios “ómicos” revela nuevos biomarcadores pronóstico en el cáncer de próstata Integrative tissue “omics” unveil novel markers as predictors of aggressive outcome in prostate cancer info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n6800_LageVickers_oai

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