Caracterización del papel de las inmunofilinas en la regulación de factores de transcripción

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Las inmunofilinas son una familia de proteínas que presentan un dominio con actividad peptidil-prolil-isomerasa (PPIasa); la mayoría de las cuales unen drogas inmunosupresoras. Dentro esta familia, se encuentran las FKBPs (FK506 Binding Proteins) que unen al macrólido FK506. Nuestro laboratorio demo...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal: Camisay, María Fernanda
Otros Autores: Erlejman, Alejandra G.
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2019
Materias:
FKBP51
FKBP52
AP-1
C-FOS
C-JUN
EGCG
NF-KAPPAB
PLACENTA
CELULAS TROFOBLASTICAS
TROPHOBLASTIC CELLS
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6576_Camisay
https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n6576_Camisay_oai
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Las inmunofilinas son una familia de proteínas que presentan un dominio con actividad peptidil-prolil-isomerasa (PPIasa); la mayoría de las cuales unen drogas inmunosupresoras. Dentro esta familia, se encuentran las FKBPs (FK506 Binding Proteins) que unen al macrólido FK506. Nuestro laboratorio demostró que FKBP-51 kDa (FKBP51) y FKBP-52 kDa (FKBP52) regulan antagónicamente la actividad transcripcional y localización subcelular de ciertos factores nucleares (NF-kappaB y receptores esteroides). El objetivo de esta tesis fue estudiar la regulación de las FKBPs sobre el complejo de factores de transcripción AP-1, particularmente sobre c-Fos y c-Jun, en células trofoblásticas (BeWo). Demostramos que FKBP52 favorece la activación sostenida de la quinasa ERK e incrementa la estabilidad proteica, la retención nuclear, la actividad transcripcional, la unión al ADN y los niveles de proteína de los miembros de AP-1. Por el contrario, la sobreexpresión de FKBP51 retrasa y disminuye la importación nuclear de c-Fos, como también inhibe la actividad transcripcional de AP-1. La contribución funcional del dominio PPIasa de ambas FKBPs resultó relevante en la modulación de AP-1. A nivel de los efectos biológicos de genes involucrados en placentación, y blancos de regulación de AP-1 y NF-kappaB, encontramos que FKBP52 aumenta los niveles de proteína de las metaloproteasas de la matriz (MMP-2 y MMP-9) e interleuquina 6 (IL-6). Asimismo, FKBP52 modula positivamente la actividad proteolítica de MMP-2. Mientras que FKBP51 reduce los niveles de proteína y la actividad gelatinasa de MMP-2. Finalmente, observamos que la Epigalocatequina Galato (EGCG, flavonoide presente en el té verde) actúa inhibiendo el efecto positivo de FKBP52 sobre la actividad de AP-1 y NF-kappaB . Los resultados de esta Tesis Doctoral demuestran que FKBP51 y FKBP52 regulan a los factores de transcripción de la familia AP-1. Esta regulación sería dependiente de la actividad PPIasa de estas FKBPs y ocurriría en forma antagónica . Más aún, postulamos que FKBP52 es un potencial blanco farmacológico de EGCG.
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spelling I28-R145-tesis_n6576_Camisay_oai2024-09-02 Erlejman, Alejandra G. Camisay, María Fernanda 2019-03-11 Las inmunofilinas son una familia de proteínas que presentan un dominio con actividad peptidil-prolil-isomerasa (PPIasa); la mayoría de las cuales unen drogas inmunosupresoras. Dentro esta familia, se encuentran las FKBPs (FK506 Binding Proteins) que unen al macrólido FK506. Nuestro laboratorio demostró que FKBP-51 kDa (FKBP51) y FKBP-52 kDa (FKBP52) regulan antagónicamente la actividad transcripcional y localización subcelular de ciertos factores nucleares (NF-kappaB y receptores esteroides). El objetivo de esta tesis fue estudiar la regulación de las FKBPs sobre el complejo de factores de transcripción AP-1, particularmente sobre c-Fos y c-Jun, en células trofoblásticas (BeWo). Demostramos que FKBP52 favorece la activación sostenida de la quinasa ERK e incrementa la estabilidad proteica, la retención nuclear, la actividad transcripcional, la unión al ADN y los niveles de proteína de los miembros de AP-1. Por el contrario, la sobreexpresión de FKBP51 retrasa y disminuye la importación nuclear de c-Fos, como también inhibe la actividad transcripcional de AP-1. La contribución funcional del dominio PPIasa de ambas FKBPs resultó relevante en la modulación de AP-1. A nivel de los efectos biológicos de genes involucrados en placentación, y blancos de regulación de AP-1 y NF-kappaB, encontramos que FKBP52 aumenta los niveles de proteína de las metaloproteasas de la matriz (MMP-2 y MMP-9) e interleuquina 6 (IL-6). Asimismo, FKBP52 modula positivamente la actividad proteolítica de MMP-2. Mientras que FKBP51 reduce los niveles de proteína y la actividad gelatinasa de MMP-2. Finalmente, observamos que la Epigalocatequina Galato (EGCG, flavonoide presente en el té verde) actúa inhibiendo el efecto positivo de FKBP52 sobre la actividad de AP-1 y NF-kappaB . Los resultados de esta Tesis Doctoral demuestran que FKBP51 y FKBP52 regulan a los factores de transcripción de la familia AP-1. Esta regulación sería dependiente de la actividad PPIasa de estas FKBPs y ocurriría en forma antagónica . Más aún, postulamos que FKBP52 es un potencial blanco farmacológico de EGCG. Inmunophilins are a family of proteins with a peptidyl-prolyl isomerase domain (PPIase), many of them bind inmunosuppresant drugs. Among the members of this family, FKBPs (FK506 Binding Proteins) bind the macrolide FK506. Our laboratory showed that both FKBP-51 kDa (FKBP51) and FKBP-52 kDa (FKBP52) regulate NF-kappaB and steroid receptors transcriptional activity and subcelullar localization in an antagonistic manner. The aim of this thesis was to study FKBPs regulation on AP-1, particularly c-Fos and c-Jun, in BeWo trophoblastic cells. We demostrated that FKBP52 favours a sustained ERK activation and increases the protein stability, the nuclear retention, the transcriptional activity, the DNA binding and protein levels of AP-1 members. In other matters, FKBP51 overexpression delays and reduces c-Fos nuclear entry as well as it inhibits AP-1 transcriptional activity. PPIase activity of both FKBPs consists on an important part of AP-1 modulation. In regards to the biological effects of AP-1 and NF-kappaB target genes which are also involved in placentation, we found that FKBP52 not only increases matrix metalloproteases (MMP-2 and MMP-9) and interleuquin 6 (IL-6) protein levels but also MMP-2 proteolytic activity. Whereas, FKBP51 decreases MMP-2 protein level and gelatin-degrading activity. Finally, we observed that Epigallocatechin Gallate (EGCG, green tea flavonoid) modulates negatively AP-1 and NF-kappaB transcriptional activity mediated by FKBP52. The results of this Doctoral Thesis encourage that FKBP51 and FKBP52 regulate AP-1, mainly in an opposite and PPIase dependent manner. We especulate that FKBP52 is a potential and pharmacology EGCG target. Fil: Camisay, María Fernanda. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6576_Camisay spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar FKBP51 FKBP52 AP-1 C-FOS C-JUN EGCG NF-KAPPAB PLACENTA CELULAS TROFOBLASTICAS FKBP51 FKBP52 AP-1 C-FOS C-JUN NF-KAPPAB PLACENTA EGCG TROPHOBLASTIC CELLS Caracterización del papel de las inmunofilinas en la regulación de factores de transcripción Characterization of inmunophilins regulation on transcription factors info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n6576_Camisay_oai

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