Papel del receptor RAGE en la determinación de la sobrevida neuronal en un modelo experimental de apnea del sueño por hipoxia intermitente

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La Apnea del Sueño (AS) es un grave problema para la Salud Pública que afectaa una notable proporción de la población. En animales de laboratorio la AS se modela através de la exposición a hipoxia intermitente (HI) que induce alteraciones neuronales,gliosis reactiva, expresión del receptor RAGE y de...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Angelo, María Florencia
Otros Autores: Ramos, Alberto Javier
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2013
Materias:
HIPOXIA INTERMITENTE
GLIOSIS REACTIVA
NEURODEGENERACION
S100B
RAGE
NF-KB
INTERMITTENT HYPOXIA
REACTIVE GLIOSIS
NEURODEGENERATION
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5391_Angelo
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n5391_Angelo_oai
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description La Apnea del Sueño (AS) es un grave problema para la Salud Pública que afectaa una notable proporción de la población. En animales de laboratorio la AS se modela através de la exposición a hipoxia intermitente (HI) que induce alteraciones neuronales,gliosis reactiva, expresión del receptor RAGE y de su ligando S100B en el SNC. En esta tesis, desarrollamos un modelo de exposición a HI en cultivos primariosde hipocampo de roedores y ello nos ha permitido disecar algunas de las rutas deseñalización que serían responsables de la neurodegeneración y la gliosis reactiva quese observa en modelos experimentales de AS. Así, demostramos que la exposición a HIinduce stress oxidativo, activación de HIF-1 y NF-κB, un fenotipo reactivo en laastroglía y el acortamiento de las neuritas. Estas alteraciones, que correlacionan conlos cambios observados en los animales expuestos al modelo de AS por HI, fueronprevenidos por la aplicación en el medio de cultivo de anticuerpos neutralizantes de RAGE así como por la sobreexpresión de un dominante negativo de RAGE entregadopor un vector viral o el bloqueo farmacológico de NF-κB y Akt. La manipulaciónexperimental de los niveles de S100B no fue tan efectiva para reducir estasalteraciones. Basándonos en estos resultados utilizamos el mismo enfoque para intentardisminuir las alteraciones neuro-gliales en el modelo experimental de AS por HI enroedores. Así, el bloqueo de RAGE con anticuerpos neutralizantes administradosintrahipocampalmente o la expresión del dominante negativo de RAGE entregado porun vector viral, tanto como el bloqueo farmacológico de NF-κB fueron efectivos paradisminuir la gliosis reactiva y la neurodegeneración. Estos resultados indican que RAGE y NF-κB estarían involucrados en lasalteraciones neuronales y la gliosis reactiva inducidas por la AS. Estas rutas deseñalización serian así interesantes blancos moleculares para el desarrollo deestrategias de neuroprotección útiles en la AS.
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