Evaluación de defectos intrínsecos de linfocito B en imunodeficiencia común variable pediátrica (IDCV)
La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es un síndrome heterogéneo que secaracteriza por producción defectuosa de inmunoglobulinas. Un defecto molecular enlos estadios de diferenciación tardía de los linfocitos B, hasta el momento pocoexplorados en pacientes con IDCV, podría ser causal del desarr...
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| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | |
| Formato: | Tesis doctoral publishedVersion |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
2013
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| Materias: | |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5358_Almejun http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n5358_Almejun_oai |
| Aporte de: |
| Sumario: | La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es un síndrome heterogéneo que secaracteriza por producción defectuosa de inmunoglobulinas. Un defecto molecular enlos estadios de diferenciación tardía de los linfocitos B, hasta el momento pocoexplorados en pacientes con IDCV, podría ser causal del desarrollo de la enfermedaddado que estas células pueden producirse normalmente en estos pacientes. Además, alser la inmunodeficiencia primaria más frecuente, resulta un buen modelo experimentalpara el estudio de la biología del desarrollo terminal del linfocito B humano. Losresultados obtenidos en los ensayos funcionales que permiten evaluar los procesosfundamentales en la diferenciación tardía del linfocito B, SHM y CSR, así como elestudio de subpoblaciones B en sangre periférica de pacientes argentinos con IDCV depresentación pediátrica, nos permitieron definir subgrupos acotando los probablesdefectos genéticos a determinadas etapas de la regulación terminal del linfocito B. Por otro lado, el análisis en nuestros pacientes de la secuencia de TNFRSF13B, el genque codifica para TACI, permitió la identificación de dos nuevas mutaciones. Entreellas, S231R, la primera mutación descripta en el dominio citoplasmático altamenteconservado del receptor (THC) específicamente en el sitio de unión a MyD88. Losexperimentos llevados a cabo para evaluar funcionalmente la variante TACI-S231R demostraron que las células portadoras no logran desencadenar los eventosmoleculares del CSR cuando se las estimula vía TACI y/o TLR9, incluyendo lasecreción de inmunoglobulinas. Además, se observó que la cooperación entre TACI yel receptor CD40 estimulado en condiciones subóptimas se encuentra deteriorada. Porúltimo, tras la estimulación con su ligando, el receptor TACI-S231R no logracolocalizar con MyD88 ni con TRAF2, proteínas esenciales para activar la cascadadel CSR. Colectivamente estos resultados ponen de relieve la necesidad de un sitio deunión a MyD88 intacto para desencadenar el CSR mediado por TACI. En suma, este trabajo realiza un aporte al conocimiento de los eventos molecularesque suceden en el desarrollo y activación de los linfocitos B humanos y abre laspuertas para la búsqueda de nuevos blancos genéticos implicados en el desarrollo dela enfermedad. |
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