Evaluación de defectos intrínsecos de linfocito B en imunodeficiencia común variable pediátrica (IDCV)

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La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es un síndrome heterogéneo que secaracteriza por producción defectuosa de inmunoglobulinas. Un defecto molecular enlos estadios de diferenciación tardía de los linfocitos B, hasta el momento pocoexplorados en pacientes con IDCV, podría ser causal del desarr...

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Autor principal: Almejún, María Belén
Otros Autores: Danielian, Silvia
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2013
Materias:
INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE
LINFOCITO B
TACI
CSR
SHM
SWITCH
HIPERMUTACION
MYD88
COMMON VARIABLE IMMUNODEFICIENCY
B LYMPHOCYTE
HYPERMUTATION
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5358_Almejun
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n5358_Almejun_oai
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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MYD88
description La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es un síndrome heterogéneo que secaracteriza por producción defectuosa de inmunoglobulinas. Un defecto molecular enlos estadios de diferenciación tardía de los linfocitos B, hasta el momento pocoexplorados en pacientes con IDCV, podría ser causal del desarrollo de la enfermedaddado que estas células pueden producirse normalmente en estos pacientes. Además, alser la inmunodeficiencia primaria más frecuente, resulta un buen modelo experimentalpara el estudio de la biología del desarrollo terminal del linfocito B humano. Losresultados obtenidos en los ensayos funcionales que permiten evaluar los procesosfundamentales en la diferenciación tardía del linfocito B, SHM y CSR, así como elestudio de subpoblaciones B en sangre periférica de pacientes argentinos con IDCV depresentación pediátrica, nos permitieron definir subgrupos acotando los probablesdefectos genéticos a determinadas etapas de la regulación terminal del linfocito B. Por otro lado, el análisis en nuestros pacientes de la secuencia de TNFRSF13B, el genque codifica para TACI, permitió la identificación de dos nuevas mutaciones. Entreellas, S231R, la primera mutación descripta en el dominio citoplasmático altamenteconservado del receptor (THC) específicamente en el sitio de unión a MyD88. Losexperimentos llevados a cabo para evaluar funcionalmente la variante TACI-S231R demostraron que las células portadoras no logran desencadenar los eventosmoleculares del CSR cuando se las estimula vía TACI y/o TLR9, incluyendo lasecreción de inmunoglobulinas. Además, se observó que la cooperación entre TACI yel receptor CD40 estimulado en condiciones subóptimas se encuentra deteriorada. Porúltimo, tras la estimulación con su ligando, el receptor TACI-S231R no logracolocalizar con MyD88 ni con TRAF2, proteínas esenciales para activar la cascadadel CSR. Colectivamente estos resultados ponen de relieve la necesidad de un sitio deunión a MyD88 intacto para desencadenar el CSR mediado por TACI. En suma, este trabajo realiza un aporte al conocimiento de los eventos molecularesque suceden en el desarrollo y activación de los linfocitos B humanos y abre laspuertas para la búsqueda de nuevos blancos genéticos implicados en el desarrollo dela enfermedad.
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spelling I28-R145-tesis_n5358_Almejun_oai2023-04-26 Danielian, Silvia Almejún, María Belén 2013 La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es un síndrome heterogéneo que secaracteriza por producción defectuosa de inmunoglobulinas. Un defecto molecular enlos estadios de diferenciación tardía de los linfocitos B, hasta el momento pocoexplorados en pacientes con IDCV, podría ser causal del desarrollo de la enfermedaddado que estas células pueden producirse normalmente en estos pacientes. Además, alser la inmunodeficiencia primaria más frecuente, resulta un buen modelo experimentalpara el estudio de la biología del desarrollo terminal del linfocito B humano. Losresultados obtenidos en los ensayos funcionales que permiten evaluar los procesosfundamentales en la diferenciación tardía del linfocito B, SHM y CSR, así como elestudio de subpoblaciones B en sangre periférica de pacientes argentinos con IDCV depresentación pediátrica, nos permitieron definir subgrupos acotando los probablesdefectos genéticos a determinadas etapas de la regulación terminal del linfocito B. Por otro lado, el análisis en nuestros pacientes de la secuencia de TNFRSF13B, el genque codifica para TACI, permitió la identificación de dos nuevas mutaciones. Entreellas, S231R, la primera mutación descripta en el dominio citoplasmático altamenteconservado del receptor (THC) específicamente en el sitio de unión a MyD88. Losexperimentos llevados a cabo para evaluar funcionalmente la variante TACI-S231R demostraron que las células portadoras no logran desencadenar los eventosmoleculares del CSR cuando se las estimula vía TACI y/o TLR9, incluyendo lasecreción de inmunoglobulinas. Además, se observó que la cooperación entre TACI yel receptor CD40 estimulado en condiciones subóptimas se encuentra deteriorada. Porúltimo, tras la estimulación con su ligando, el receptor TACI-S231R no logracolocalizar con MyD88 ni con TRAF2, proteínas esenciales para activar la cascadadel CSR. Colectivamente estos resultados ponen de relieve la necesidad de un sitio deunión a MyD88 intacto para desencadenar el CSR mediado por TACI. En suma, este trabajo realiza un aporte al conocimiento de los eventos molecularesque suceden en el desarrollo y activación de los linfocitos B humanos y abre laspuertas para la búsqueda de nuevos blancos genéticos implicados en el desarrollo dela enfermedad. Common variable immunodeficiency (CVID) is a heterogeneous syndromecharacterized by an impaired immunoglobulin production with usually normal B cellnumbers in peripheral blood. The latter suggests that the molecular defect may befound in the late stages of B cell differentiation (SHM, CSR), so far unexplored inpatients with CVID. Moreover, being the most prevalent primary immunodeficiency,it could be a good experimental model to study the terminal steps of the human Bcell development. Actually, the results obtained in functional assays of SHM and CSR, and the study of B cell subpopulations in peripheral blood of pediatric Argentinean patients with CVID, allowed to discriminate different subgroups andapproached possible genetic defects in their B lymphocytes. Furthermore, the sequence analysis of TNFRSF13B, the gene encoding TACI, led theidentification of two novel mutations. Among them, S231R, the first mutationdescribed in the highly conserved cytoplasmic domain of the receptor (THC) at the MyD88-specific binding site. The results obtained in the evaluation of the functionalrelevance of TACI-S231R variant, showed that the B cells failed to trigger the CSRrelated events (including the immunoglobulin secretion) when stimulated via TACIand/or TLR9. It was also noted an impaired APRIL-mediated enhancement of CD40 activation in suboptimal conditions. Finally, after stimulation with its ligand, thereceptor TACI-S231R failed to colocalize with MyD88 nor with TRAF2, essentialproteins to activate the CSR cascade. Collectively, these results highlight therequirement of an intact MyD88-binding site in TACI to trigger CSR. In summary, this work makes a contribution to the knowledge of the molecularevents that occur in the differentiation and activation of human B lymphocytes andit provides a glimpse of possible pathways that lead to the discovery of new geneticfactors involved in the onset of the disease. Fil: Almejún, María Belén. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5358_Almejun spa Universidad de Buenos Aires. 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