Análisis proteómico de los mecanismos moleculares de progresión tumoral relacionados con la proteína Sparc

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SPARC (proteína secretada acídica y rica en cisteínas) es una glicoproteína sobreexpresada en una gran variedad de tumores favoreciendo la progresión tumoral y metástasis. Su rol biológico ha sido demostrado además en remodelación de tejidos, migración celular endotelial, morfogénesis y angiogénesis...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Girotti, María Romina
Otros Autores: Llera, Andrea Sabina
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2010
Materias:
SPARC
PROTEOMICA
CANCER
MELANOMA
TRANSICION EPITELIEMESENQUIMAL
PROTEOMICS
EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSITION
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4743_Girotti
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n4743_Girotti_oai
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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spelling I28-R145-tesis_n4743_Girotti_oai2023-04-26 Llera, Andrea Sabina Girotti, María Romina 2010 SPARC (proteína secretada acídica y rica en cisteínas) es una glicoproteína sobreexpresada en una gran variedad de tumores favoreciendo la progresión tumoral y metástasis. Su rol biológico ha sido demostrado además en remodelación de tejidos, migración celular endotelial, morfogénesis y angiogénesis. Nuestro laboratorio ha demostrado que la transfección estable de células tumorales de melanoma con una secuencia de ADN antisentido de SPARC, promovió la inhibición del crecimiento tumoral en un modelo murino in vivo. Sin embargo, se desconocen los mecanismos moleculares por los cuales SPARC ejerce su efecto protumoral. Esta tesis de doctorado se enfocó en la búsqueda de intermediarios moleculares por los cuales SPARC favorece la progresión tumoral. Mediante análisis proteómicos globales aplicados al modelo de melanoma humano con disminución forzada de la expresión de SPARC, pudimos dilucidar un mecanismo molecular por el cual SPARC actúa sobre la progresión tumoral. Esta vía se centra en el eje TGFbeta1/ colágeno tipo I/ integrinas alfa2beta1 a través del cual SPARC regula la invasividad celular mediada por catepsina B. Por otro lado, se demostró que SPARC induce el cambio de E‐ a N‐caderina de membrana permitiéndoles a las células de melanoma transmigrar a través de una monocapa de células endoteliales mediante un mecanismo molecular independiente al descripto para la inducción de catepsina B. Además, las células deficientes en SPARC presentaron una expresión disminuida de genes asociados con propiedades mesenquimales revelando que SPARC está involucrada activamente en la transición epitelio‐mesenquimal y en la progresión metastásica. SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteins) is a secreted glycoprotein related to tumor progression and metastasis and overexpressed in different tumors. Its role has been described in several biological processes that include tissue remodelling, endothelial cell migration, morphogenesis and angiogenesis. Our laboratory showed that the stable transfection of tumor cells with antisense SPARC DNA abolished tumorigenicity in an in vivo melanoma murine model. However, little is known about the molecular mechanisms affected by SPARC during tumor growth. This thesis was focused in the search of molecular mediators of SPARC protumoral effect and to address this objective a proteomic strategy was applied. Global protein expression analysis of the melanoma proteome following enforced downregulation of SPARC expression led us to elucidate a molecular mechanism where SPARC makes use of TGFbeta1/collagen I and integrin alfa2beta1 to promote cathepsin B‐mediated melanoma invasiveness. SPARC also induces E‐ to N‐cadherin switch enabling melanoma cells to transmigrate across an endothelial layer through a mechanism that does not involve the molecular mediators showed for cathepsin B. In addition, SPARC‐deficient cells also exhibited decreased expression of genes associated with the acquisition of mesenchymal traits revealing that SPARC plays a key role in the promotion of epithelial to mesenchymal transition and melanoma aggressiveness. Fil: Girotti, María Romina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4743_Girotti spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar SPARC PROTEOMICA CANCER MELANOMA TRANSICION EPITELIEMESENQUIMAL SPARC PROTEOMICS CANCER MELANOMA EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSITION Análisis proteómico de los mecanismos moleculares de progresión tumoral relacionados con la proteína Sparc A proteomic analysis of sparc-related molecular mechanisms of tumor progression info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n4743_Girotti_oai
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