Modulación de la funcionalidad y sobrevida de neutrófilos humanos por fibrinógeno a traves de beta sub 2 integrinas : análisis de los caminos transduccionales involucrados

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La regulación de los procesos inflamatorios ocupa un lugar central en el mantenimiento de la homeostasis, ya sea durante el proceso de eliminación del agente agresor, durante las etapas posteriores de reparación de tejidos, o durante los procesos inflamatorios crónicos. El evento más importante en u...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal:	Rubel, Carolina Julieta
Otros Autores:	Palermo, Marina Sandra
Formato:	Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:	Español
Publicado:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2002
Acceso en línea:	https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3522_Rubel https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n3522_Rubel_oai
Aporte de:	Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires

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Durante estos procesos diversos factores como citoquinas, quemoquinas, agentes quimiotácticos (C5a, C3a), productos generados de la destrucción de las bacterias y factores del sistema de coagulación generan en los PMN una serie de cambios fenotípicos y morfológicos que llevan a la activación de los mismos y a su migración hacia los focos inflamatorios: en un primer momento los PMN interaccionan con el endotelio capilar a través de moléculas de adhesión denominadas L-selectinas, que les permiten unirse a sus paredes; luego dicha interacción se hace más firme a través de otras moléculas de adhesión como son las β2-integrinas. Aunque este es proceso fisiológico que tiende a mantener la homeostasis, bajo ciertas circunstancias, la interacción del endotelio con los PMN, células con un alto potencial citotóxico, puede llevar al daño endotelial y tisular. Por otra parte, las integrinas no sólo son responsables del reclutamiento leucocitario sino que desencadenan también diversas señales intracelulares. El fibrinógeno (Fbg), componente central del sistema de coagulación y proteína de fase aguda, es uno de los ligandos fisiológicos de la Bgintegrina Mac-l, CR3 o CD11b/CD18, presente en la superficie de los PMN. El objetivo del trabajo fue analizar si la interacción del Fbg soluble (sFbg) con los PMN activados durante un proceso inflamatorio, es capaz de modular su funcionalidad y sobrevida. Los resultados obtenidos permiten concluir que cuando los PMN han recibido señales inflamatorias se modifica la conformación del CDllb/CD18, de tal forma que aumenta su avidez por el sFbg, presente en el plasma o que ha trans-sudado a sitios inflamatorios. Dicha interacción resulta en la activación funcional de los PMN y en la inhibición de su mecanismo apoptótico. Así los PMN presentan una mayor actividad fagocítica y citotóxica y una mayor capacidad para volcar el contenido de sus gránulos con enzimas microbicidas y liticas. Estos resultados implican una conexión entre la cascada de coagulación y la respuesta inflamatoria. Sin embargo, los productos de degradación del sFbg pierden su actividad reguladora, resguardando procesos que descontrolados pueden tomarse sumamente dañinos para el huésped. Esta modulación de la actividad biológica no es más que la expresión de señales intracelulares específicas que resultan del balance de los distintos estímulos recibidos por las células. Aqui también se demuestra que la modulación de los PMN por el sFbg está mediada por una secuencia ordenada de fosforilaciones en residuos de tirosina de distintas proteinas, fundamentalmente la "Focal Adhesion Kinase" o Quinasa de Adhesión Focal (FAK) y la "extracellular regulated kinase" ERKl/2, proteína perteneciente a la familia de las "mitogen activated protein kinases" o proteinas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). La activación de esta cascada juega un papel central en la inducción de degranulación, el aumento de la fagocitosis y el retardo de la apoptosis. Estos hallazgos aportan evidencias a favor de que la activación de la proteína ERKl/2 está asociada con un aumento en la actividad biológica y una disminución en los procesos de muerte celular en los PMN. El mecanismo apoptótico involucra además otras señales intracelulares, como la inducción de distintos factores nucleares y genes. Los factores de transcripción NF-kB son una familia de proteinas capaces de unirse a sitios reguladores del DNA modulando la expresión de diferentes genes entre ellos varios anti-apoptóticos. En esta tesis se demuestra que en los PMN el sFbg también activa el NF-kB, en forma secuencial a la activación de la ERKl/2 y que la translocación al núcleo del NF-kB, es responsable de la inhibición de la apoptosis. El conocimiento detallado de estos caminos intracelulares es de suma importancia para entender y, eventualmente, intervenir farrnacológicamente en enfermedades con un componente inflamatorio importante. Fil: Rubel, Carolina Julieta. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3522_Rubel spa Universidad de Buenos Aires. 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