Carbonilación de amiduros de litio

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La reacción entre compuestos orgánicos metalados y monóxido de carbono fue objeto en los últimos años de numerosos estudios. Los productos de carbonilación obtenidos tienen gran interés sintético, y las reacciones que les dan origen constituyenun área importante de la química orgánica moderna, básic...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal:	Perez, Daniel Gustavo
Otros Autores:	Nudelman, Norma S.
Formato:	Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:	Español
Publicado:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 1984
Acceso en línea:	https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n1831_Perez http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n1831_Perez_oai
Aporte de:	Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires

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Frente a ésto, nuestro objetivo fue investigar la carbonilación de aminas secundarias litiadas tan completamente comofuera posible (dentro de los límites de un trabajo como el presente), y, partiendo casi desde cero, llegar a una descripción de lareacción tomando en cuenta diversos aspectos que pudieran tenerinterés en química orgánica, tanto sintética como mecanística. El trabajo fue entonces, necesariamente, multifacético,y abarcó desde problemas ligados íntimamente con lo experimental, e.g. la puesta a punto de reacciones para preparar standards, eldesarrollo de métodos de valoración de reactivos y de técnicasadecuadas para la preparación y el manejo de estos últimos en lasreacciones de carbonilación; hasta cuestiones esencialmente teóricas, como por ejemplo los cálculos mediante métodos mecanocuánticos de los intermediarios de reacción propuestos. Un problema importante a resolver, una vez elegida la reacción entre dibutilamiduro de litio y monóxido de carbono como objetivo principal del estudio, consistió en la determinación de la composición de la mezcla de productos de reacción. Sibien se encontraron, en principio, varios compuestos, cuya identificación se realizó, se pudo establecer finalmente que sólo cuatro productos deben provenir directamente de la reacción entre el amiduro y CO seguida de hidrólisis, tres de ellos en cantidadesimportantes (N,N-dibutilformamida (40), N,N-dibutilglioxilamida hemihidrato (41) y bis(N,N-dibutil)hidroximalonamida (42)) y elcuarto (bis(N,N-dibutil)cetohidroxisuccinamida (57)) en muy pequeña proporción y sólo en ciertas condiciones de reacción. Respectode los otros compuestos obtenidos (entre otros, N,N-dibutilhidroxiacetamida (43), tetrabutilurea (44), bis(N,N-dibutil)oxalamida (45) y bis(N,N-dibutil)cetomalonamida (47)), se verificó que provienen de reacciones laterales, con trazas de impurezas, fundamentalmente oxígeno, introducidas durante la hidrólisis, y quepueden ser evitadas si ésta es especialmente cuidadosa. En relación con la elucidación de las estructuras, (quefueron además verificadas, en practicamente todos los casos, porcomparación con testigos preparados de manera independiente), lasmayores dificultades se presentaron con la glioxilamida, uno delos productos más interesantes de la reacción, y que puede resultar, en condiciones escogidas, el producto principal. Aquellas seoriginaron, principalmente, en un comportamiento espectroscópicobastante particular de ese compuesto, que puede inducir a error. Finalmente, el problema se aclaró mediante el estudio por difracción de rayos X de otra glioxilamida (N,N-diciclohexilglioxilamida, sólida), y la estructura fue confirmada, como ya se mencionó, mediante síntesis independiente. Los estudios espectroscópicos (especialmente 1H y 13CRMN) relativamente más detallados llevados a cabo sobre la diciclohexilglioxilamida permitieron llegar a conclusiones interesantes relativas a la conformación preferida de la parte alquílica delas N,N-dialquilamidas con fuerte impedimento estérico. A diferencia de las di-isopropilamidas (que existen como confórmeros donde el plano determinado por los átomos de carbono, nitrógeno y oxígeno amídicos es un plano de simetría de los grupos isopropilo), las diciclohexilamidas y, probablemente, las ciclohexilisopropilamidas, prefieren una conformación asimétrica, con pérdida de la equivalencia entre átomos de carbono. Apoyan esta conclusión losdatos espectroscópicos y los de difracción de rayos X. Los cálculos mecanocuánticos efectuados, si bien no son definitorios per se, son consistentes con los anteriores y parecen confirmarlos. La segunda cuestión encarada, una vez identificados losproductos de reacción, fue conocer el comportamiento de la reacción en estudio frente a la variación de los distintos factores que pudieran afectarla (temperatura, solvente, agregado de cosolventes y de posibles impurezas, intensidad de la agitación (la reacción es heterogénea) y agregado de posibles atrapantes de losintermediarios). Interesó también examinar la extensión y generalidad de los resultados, obtenidos con dibutilamiduro de litio,frente al cambio de reactivo. Respecto de este último punto, los estudios bastante amplios realizados en reacciones de carbonilación de diciclohexilamiduro de litio; y otros, provenientes de la carbonilación deciclohexilisopropil, morfolil y dipentilamiduro de litio, examinados en las condiciones de reacción más representativas, muestran los mismos productos de reacción en todos los casos, así como lasmismas tendencias en cuanto a la prevalencia de uno u otro producto al variar las condiciones de reacción. Tomando en cuentaque las aminas estudiadas son bastante diferentes entre sí, la homogeneidad de resultados indica un alcance amplio de las conclusiones obtenidas con el dibutilamiduro de litio. Los datos de reacciones de dibutilamiduro de litio y CO en distintos solventes, temperaturas, etc., proporcionan uncuadro general del comportamiento de la misma frente a las distintas variables que pueden afectarla. El mismo tiene específicamente interés en relación con el uso en síntesis de la reacción en estudio, y permite, dentro de ciertos límites, predecir su comportamiento en otras condiciones. A partir de los resultados que estamos comentando se encontraron también condiciones que optimizan el rendimiento de cadauno de los productos de reacción, en particular el de la glioxilamida, que como ya se mencionó, es uno de los más interesantes,y respecto del cual las ventajas de este método de preparación enrelación con otros posibles son más notorias. Así se puede obtenereste compuesto, en menos de diez minutos de reacción, con un 85%de rendimiento. Las condiciones pueden adaptarse también para lapreparación de formamida (ca. 80%) o de hidroximalonamida (ca. 85%). Además, otro aspecto, quizás de mayor potencial sintético aún queel precedente, es la obtención de intermediarios carbaniónicos,que pueden resultar útiles en su reacción con electrófilos adecuados. Además de proporcionar un conocimiento general de la reacción en estudio, las pruebas llevadas a cabo en distintas condiciones se emplearon también para la elucidación del mecanismo de reacción. La propuesta, fundamentación y verificación del mismoes, precisamente, el tercer aspecto tratado en la presente tesis. En resumen, se propone el esquema de reacción que figura en la página siguiente, y que justifica la aparición de todos los productos encontrados. El primer paso es la formación del carbamoílo (50), apartir de amiduro de litio y monóxido de carbono. El carbamoílo puede, a su vez, adicionar más amiduroy formar el intermediario 51, adicionar más CO y formar el intermediario 53, o reaccionar con intermediario 53 ya formado y producir el intermediario 54. Según predomine una u otra vía se obtendrán preponderantemente los distintos productos después dela hidrólisis: formamida a partir de 51, glioxilamida a partir de 53 e hidroximalonamida a partir de 54. La glioxilamida puede provenir también de la hidrólisisdel intermediario 55, producido por adición de amiduro a 53 o pordimerización de 50. Si bien en muchos casos la concentración finalde 55 es despreciable, en otros contribuye, con un porcentaje detectable, a la formación de la glioxilamida. El intermediario 53 puede también dimerizarse y producir el intermediario 58, que por hidrólisis produce la cetohidroxisuccinamida. Esta reacción, debido a la relativa estabilidad de 53, es apenas detectable. El mecanismo de reacción propuesto se fundamenta principalmente a partir de los resultados de las reacciones de carbonilación de dibutilamiduro de litio en distintas condiciones de reacción, a partir de los productos obtenidos al tratar oxidativamente distintas mezclas de reacción antes de la hidrólisis y también a partir de las reacciones de algunos intermediarios preparados independientemente. Finalmente, el mecanismo de reacción fue objeto de unestudio mediante métodos semiempíricos de cálculo de orbitalesmoleculares (INDO, MINDO, MNDO), que mostraron la factibilidaddel esquema propuesto. Simultáneamente, las optimizaciones degeometrías efectuadas al hacer los cálculos sugieren estructurasprobables para cada uno de los intermediarios involucrados. Además de las propiedades fácilmente deducibles de lasestructuras de los compuestos aquí discutidos, cabe mencionar quealgunas de estas amidas han demostrado tener actividad como insecticidas, el Nat. Cancer Inst. de N. I. H. (Maryland, USA) nos hasolicitado muestras de algunos de los productos de reacción discutidos en esta tesis para examinar su posible actividad contrala leucemia linfocítica, y la reacción, que ya hemos parcialmentepublicado, ha sido recientemente usada para preparar dialquilformamidas marcadas con 11C en el carbonilo amídico.88 Consulte el resumen completo en el documento.
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Frente a ésto, nuestro objetivo fue investigar la carbonilación de aminas secundarias litiadas tan completamente comofuera posible (dentro de los límites de un trabajo como el presente), y, partiendo casi desde cero, llegar a una descripción de lareacción tomando en cuenta diversos aspectos que pudieran tenerinterés en química orgánica, tanto sintética como mecanística. El trabajo fue entonces, necesariamente, multifacético,y abarcó desde problemas ligados íntimamente con lo experimental, e.g. la puesta a punto de reacciones para preparar standards, eldesarrollo de métodos de valoración de reactivos y de técnicasadecuadas para la preparación y el manejo de estos últimos en lasreacciones de carbonilación; hasta cuestiones esencialmente teóricas, como por ejemplo los cálculos mediante métodos mecanocuánticos de los intermediarios de reacción propuestos. Un problema importante a resolver, una vez elegida la reacción entre dibutilamiduro de litio y monóxido de carbono como objetivo principal del estudio, consistió en la determinación de la composición de la mezcla de productos de reacción. Sibien se encontraron, en principio, varios compuestos, cuya identificación se realizó, se pudo establecer finalmente que sólo cuatro productos deben provenir directamente de la reacción entre el amiduro y CO seguida de hidrólisis, tres de ellos en cantidadesimportantes (N,N-dibutilformamida (40), N,N-dibutilglioxilamida hemihidrato (41) y bis(N,N-dibutil)hidroximalonamida (42)) y elcuarto (bis(N,N-dibutil)cetohidroxisuccinamida (57)) en muy pequeña proporción y sólo en ciertas condiciones de reacción. Respectode los otros compuestos obtenidos (entre otros, N,N-dibutilhidroxiacetamida (43), tetrabutilurea (44), bis(N,N-dibutil)oxalamida (45) y bis(N,N-dibutil)cetomalonamida (47)), se verificó que provienen de reacciones laterales, con trazas de impurezas, fundamentalmente oxígeno, introducidas durante la hidrólisis, y quepueden ser evitadas si ésta es especialmente cuidadosa. En relación con la elucidación de las estructuras, (quefueron además verificadas, en practicamente todos los casos, porcomparación con testigos preparados de manera independiente), lasmayores dificultades se presentaron con la glioxilamida, uno delos productos más interesantes de la reacción, y que puede resultar, en condiciones escogidas, el producto principal. Aquellas seoriginaron, principalmente, en un comportamiento espectroscópicobastante particular de ese compuesto, que puede inducir a error. Finalmente, el problema se aclaró mediante el estudio por difracción de rayos X de otra glioxilamida (N,N-diciclohexilglioxilamida, sólida), y la estructura fue confirmada, como ya se mencionó, mediante síntesis independiente. Los estudios espectroscópicos (especialmente 1H y 13CRMN) relativamente más detallados llevados a cabo sobre la diciclohexilglioxilamida permitieron llegar a conclusiones interesantes relativas a la conformación preferida de la parte alquílica delas N,N-dialquilamidas con fuerte impedimento estérico. A diferencia de las di-isopropilamidas (que existen como confórmeros donde el plano determinado por los átomos de carbono, nitrógeno y oxígeno amídicos es un plano de simetría de los grupos isopropilo), las diciclohexilamidas y, probablemente, las ciclohexilisopropilamidas, prefieren una conformación asimétrica, con pérdida de la equivalencia entre átomos de carbono. Apoyan esta conclusión losdatos espectroscópicos y los de difracción de rayos X. Los cálculos mecanocuánticos efectuados, si bien no son definitorios per se, son consistentes con los anteriores y parecen confirmarlos. La segunda cuestión encarada, una vez identificados losproductos de reacción, fue conocer el comportamiento de la reacción en estudio frente a la variación de los distintos factores que pudieran afectarla (temperatura, solvente, agregado de cosolventes y de posibles impurezas, intensidad de la agitación (la reacción es heterogénea) y agregado de posibles atrapantes de losintermediarios). Interesó también examinar la extensión y generalidad de los resultados, obtenidos con dibutilamiduro de litio,frente al cambio de reactivo. Respecto de este último punto, los estudios bastante amplios realizados en reacciones de carbonilación de diciclohexilamiduro de litio; y otros, provenientes de la carbonilación deciclohexilisopropil, morfolil y dipentilamiduro de litio, examinados en las condiciones de reacción más representativas, muestran los mismos productos de reacción en todos los casos, así como lasmismas tendencias en cuanto a la prevalencia de uno u otro producto al variar las condiciones de reacción. Tomando en cuentaque las aminas estudiadas son bastante diferentes entre sí, la homogeneidad de resultados indica un alcance amplio de las conclusiones obtenidas con el dibutilamiduro de litio. Los datos de reacciones de dibutilamiduro de litio y CO en distintos solventes, temperaturas, etc., proporcionan uncuadro general del comportamiento de la misma frente a las distintas variables que pueden afectarla. El mismo tiene específicamente interés en relación con el uso en síntesis de la reacción en estudio, y permite, dentro de ciertos límites, predecir su comportamiento en otras condiciones. A partir de los resultados que estamos comentando se encontraron también condiciones que optimizan el rendimiento de cadauno de los productos de reacción, en particular el de la glioxilamida, que como ya se mencionó, es uno de los más interesantes,y respecto del cual las ventajas de este método de preparación enrelación con otros posibles son más notorias. Así se puede obtenereste compuesto, en menos de diez minutos de reacción, con un 85%de rendimiento. Las condiciones pueden adaptarse también para lapreparación de formamida (ca. 80%) o de hidroximalonamida (ca. 85%). Además, otro aspecto, quizás de mayor potencial sintético aún queel precedente, es la obtención de intermediarios carbaniónicos,que pueden resultar útiles en su reacción con electrófilos adecuados. Además de proporcionar un conocimiento general de la reacción en estudio, las pruebas llevadas a cabo en distintas condiciones se emplearon también para la elucidación del mecanismo de reacción. La propuesta, fundamentación y verificación del mismoes, precisamente, el tercer aspecto tratado en la presente tesis. En resumen, se propone el esquema de reacción que figura en la página siguiente, y que justifica la aparición de todos los productos encontrados. El primer paso es la formación del carbamoílo (50), apartir de amiduro de litio y monóxido de carbono. El carbamoílo puede, a su vez, adicionar más amiduroy formar el intermediario 51, adicionar más CO y formar el intermediario 53, o reaccionar con intermediario 53 ya formado y producir el intermediario 54. Según predomine una u otra vía se obtendrán preponderantemente los distintos productos después dela hidrólisis: formamida a partir de 51, glioxilamida a partir de 53 e hidroximalonamida a partir de 54. La glioxilamida puede provenir también de la hidrólisisdel intermediario 55, producido por adición de amiduro a 53 o pordimerización de 50. Si bien en muchos casos la concentración finalde 55 es despreciable, en otros contribuye, con un porcentaje detectable, a la formación de la glioxilamida. El intermediario 53 puede también dimerizarse y producir el intermediario 58, que por hidrólisis produce la cetohidroxisuccinamida. Esta reacción, debido a la relativa estabilidad de 53, es apenas detectable. El mecanismo de reacción propuesto se fundamenta principalmente a partir de los resultados de las reacciones de carbonilación de dibutilamiduro de litio en distintas condiciones de reacción, a partir de los productos obtenidos al tratar oxidativamente distintas mezclas de reacción antes de la hidrólisis y también a partir de las reacciones de algunos intermediarios preparados independientemente. Finalmente, el mecanismo de reacción fue objeto de unestudio mediante métodos semiempíricos de cálculo de orbitalesmoleculares (INDO, MINDO, MNDO), que mostraron la factibilidaddel esquema propuesto. Simultáneamente, las optimizaciones degeometrías efectuadas al hacer los cálculos sugieren estructurasprobables para cada uno de los intermediarios involucrados. Además de las propiedades fácilmente deducibles de lasestructuras de los compuestos aquí discutidos, cabe mencionar quealgunas de estas amidas han demostrado tener actividad como insecticidas, el Nat. Cancer Inst. de N. I. H. (Maryland, USA) nos hasolicitado muestras de algunos de los productos de reacción discutidos en esta tesis para examinar su posible actividad contrala leucemia linfocítica, y la reacción, que ya hemos parcialmentepublicado, ha sido recientemente usada para preparar dialquilformamidas marcadas con 11C en el carbonilo amídico.88 Consulte el resumen completo en el documento. Fil: Perez, Daniel Gustavo. 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Carbonilación de amiduros de litio

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