Efecto antitumoral de medicación utilizada en psiquiatría y neurología

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El reposicionamiento de fármacos es una estrategia que consiste en el uso de un fármaco existente para un propósito diferente al de su indicación médica original con el objetivo de acortar tiempos y gastos en la aprobación de terapias. Debido a las limitaciones existentes en los tratamientos oncológ...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Pastore, Candela Diva
Otros Autores: Carcagno, Abel Luis
Formato: Tesis de grado publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2024
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001784_Pastore
https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesisg&d=seminario_nBIO001784_Pastore_oai
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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Se sabe que las células de NB suelen presentar un bajo grado de diferenciación, y se ha establecido que cuanto menor es el grado de diferenciación celular, peor es el pronóstico clínico de los pacientes. Por este motivo, resulta fundamental comprender los mecanismos que regulan la diferenciación del linaje simpatoadrenal, del cual derivan las células del NB, para diseñar nuevas estrategias terapéuticas. Un tratamiento posible que se ha presentado en los últimos años es el ácido retinoico (AR), un agente diferenciador ya aprobado para otros tipos de cáncer que posee efectos diferenciadores y antitumorales en el NB. Sin embargo, la mayoría de los pacientes de alto riesgo presentan resistencia a esta terapia, por lo que se plantea la posibilidad de combinar este tratamiento con algún otro medicamento. El ácido valproico (VPA) es un inhibidor de histona deacetilasas que se utiliza en la clínica para el tratamiento de la epilepsia y desórdenes bipolares. Se ha demostrado que el VPA no solo reduce la capacidad proliferativa, sino que también promueve la diferenciación celular en diversos tipos tumorales. Adicionalmente, se ha reportado que el VPA suprime el fenotipo agresivo de algunas líneas celulares de NB. La hipótesis de esta parte del trabajo es que el tratamiento con VPA en líneas celulares de NB induce la diferenciación neuronal, disminuye la proliferación celular, la migración, el crecimiento tumoral y la capacidad invasiva y que podría aumentar la eficacia del tratamiento con AR. Esta hipótesis sugiere que la diferenciación de células de NB involucra cambios en la expresión de factores que resultan en la disminución de la agresividad celular. El objetivo de esta parte del trabajo fue evaluar los efectos del tratamiento con VPA como tratamiento único y en combinación con el AR sobre la diferenciación celular y su impacto en la agresividad tumoral en líneas celulares de NB. Para ello, se trataron las líneas celulares SK-N-SH y SH-SY5Y con VPA sólo o combinado con AR. Los resultados obtenidos indican que el VPA como tratamiento individual indujo cambios en la morfología celular compatible con un proceso de diferenciación celular, evidenciada por un alargamiento celular adquiriendo una morfología similar a la de las neuronas. Además, el tratamiento redujo significativamente las capacidades proliferativas y migratorias en ensayos de confluencia, clonogénicos y transwell, sin afectar la viabilidad celular (ensayos de MTT y Trypan blue). Los efectos inhibitorios sobre la proliferación también se observaron en ensayos en 3D, siendo los esferoides tratados con VPA significativamente más pequeños que los control. También, se realizaron implantes de esferoides de NB en la membrana corioalantoidea del embrión de pollo para evaluar los efectos de VPA in vivo. En el tratamiento combinado con el AR se vio un aumento en la longitud de las células y una disminución en la proliferación en tres dimensiones en comparación con el tratamiento individual con el AR. Sin embargo, no se vieron diferencias significativas en estos aspectos con respecto al tratamiento con VPA. En conjunto, estos resultados sugieren que el VPA, un fármaco aprobado por la FDA para otras patologías, tiene potencial para ser reposicionado como tratamiento para el NB. Al reducir tanto la proliferación como la migración de las células tumorales de NB y promover su diferenciación, la combinación de los tratamientos actuales junto con VPA podría ofrecer una nueva estrategia terapéutica para mejorar el pronóstico clínico de esta enfermedad. Más estudios son necesarios para evaluar el efecto de su combinación con el AR, pero estos resultados preliminares sugieren que la acción del VPA en combinación con el AR es más eficaz que el AR como tratamiento individual, pero no que el VPA. El cáncer de páncreas es el sexto tipo de cáncer con mayor mortalidad en el mundo, y el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC, del inglés Pancreatic Ductal Adenocarcinoma) es el subtipo más frecuente. Las terapias para este tipo de cáncer suelen generar resistencia o ser poco eficaces para su tratamiento, por lo que es necesario buscar nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Dentro de los focos moleculares para dirigir una terapia se encuentra la autofagia, un mecanismo de reciclado de componentes celulares que ha cobrado importancia en los últimos años e interés en el campo del cáncer por los distintos efectos que puede tener sobre la agresividad tumoral. En el PDAC se ha visto que la autofagia se encuentra sobreactivada y podría asociarse a la resistencia a quimioterapias. Además, su inhibición se ha visto asociada a un menor crecimiento tumoral, por lo que se presenta como un posible blanco terapéutico. La fluoxetina (FLX) es un antidepresivo cuyos efectos antitumorales se han comprobado en distintos tipos de cáncer, siendo que en alguno de ellos estos efectos se vieron asociados al impacto de la droga sobre el flujo autofágico. La hipótesis de esta parte del trabajo es que el tratamiento con FLX en una línea celular de PDAC disminuye la agresividad tumoral siendo la inhibición de la autofagia un posible mecanismo. El objetivo de esta parte del trabajo fue evaluar los efectos del tratamiento con FLX sobre la viabilidad y proliferación de células de PDAC y explorar los cambios en el flujo autofágico como un posible mecanismo molecular responsable del efecto. Para ello, se trató la línea celular PANC-1 con FLX. Los resultados obtenidos indican que la FLX reduce la viabilidad y la proliferación de las células PDAC e inhibe el proceso autofágico. Estas observaciones preliminares aportan evidencia de los efectos antitumorales de esta droga, además de presentar un posible mecanismo de acción para los mismos y respaldar la posibilidad de reposicionar este antidepresivo como terapia oncológica.
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spelling I28-R145-seminario_nBIO001784_Pastore_oai2025-08-20 Carcagno, Abel Luis Garde, Federico Julián Pastore, Candela Diva 2024-12-18 El reposicionamiento de fármacos es una estrategia que consiste en el uso de un fármaco existente para un propósito diferente al de su indicación médica original con el objetivo de acortar tiempos y gastos en la aprobación de terapias. Debido a las limitaciones existentes en los tratamientos oncológicos, el reposicionamiento surge como una posibilidad prometedora. En este trabajo se evaluaron dos fármacos a ser reposicionados en distintos tipos de cáncer: el ácido valproico en neuroblastoma, y la fluoxetina en cáncer de páncreas. El neuroblastoma (NB) es uno de los tumores sólidos infantiles más frecuentes representando aproximadamente el 8% de los tumores malignos pediátricos. Este tipo de tumor se origina a partir de células progenitoras de la cresta neural, las cuales dan lugar al linaje simpatoadrenal. Se sabe que las células de NB suelen presentar un bajo grado de diferenciación, y se ha establecido que cuanto menor es el grado de diferenciación celular, peor es el pronóstico clínico de los pacientes. Por este motivo, resulta fundamental comprender los mecanismos que regulan la diferenciación del linaje simpatoadrenal, del cual derivan las células del NB, para diseñar nuevas estrategias terapéuticas. Un tratamiento posible que se ha presentado en los últimos años es el ácido retinoico (AR), un agente diferenciador ya aprobado para otros tipos de cáncer que posee efectos diferenciadores y antitumorales en el NB. Sin embargo, la mayoría de los pacientes de alto riesgo presentan resistencia a esta terapia, por lo que se plantea la posibilidad de combinar este tratamiento con algún otro medicamento. El ácido valproico (VPA) es un inhibidor de histona deacetilasas que se utiliza en la clínica para el tratamiento de la epilepsia y desórdenes bipolares. Se ha demostrado que el VPA no solo reduce la capacidad proliferativa, sino que también promueve la diferenciación celular en diversos tipos tumorales. Adicionalmente, se ha reportado que el VPA suprime el fenotipo agresivo de algunas líneas celulares de NB. La hipótesis de esta parte del trabajo es que el tratamiento con VPA en líneas celulares de NB induce la diferenciación neuronal, disminuye la proliferación celular, la migración, el crecimiento tumoral y la capacidad invasiva y que podría aumentar la eficacia del tratamiento con AR. Esta hipótesis sugiere que la diferenciación de células de NB involucra cambios en la expresión de factores que resultan en la disminución de la agresividad celular. El objetivo de esta parte del trabajo fue evaluar los efectos del tratamiento con VPA como tratamiento único y en combinación con el AR sobre la diferenciación celular y su impacto en la agresividad tumoral en líneas celulares de NB. Para ello, se trataron las líneas celulares SK-N-SH y SH-SY5Y con VPA sólo o combinado con AR. Los resultados obtenidos indican que el VPA como tratamiento individual indujo cambios en la morfología celular compatible con un proceso de diferenciación celular, evidenciada por un alargamiento celular adquiriendo una morfología similar a la de las neuronas. Además, el tratamiento redujo significativamente las capacidades proliferativas y migratorias en ensayos de confluencia, clonogénicos y transwell, sin afectar la viabilidad celular (ensayos de MTT y Trypan blue). Los efectos inhibitorios sobre la proliferación también se observaron en ensayos en 3D, siendo los esferoides tratados con VPA significativamente más pequeños que los control. También, se realizaron implantes de esferoides de NB en la membrana corioalantoidea del embrión de pollo para evaluar los efectos de VPA in vivo. En el tratamiento combinado con el AR se vio un aumento en la longitud de las células y una disminución en la proliferación en tres dimensiones en comparación con el tratamiento individual con el AR. Sin embargo, no se vieron diferencias significativas en estos aspectos con respecto al tratamiento con VPA. En conjunto, estos resultados sugieren que el VPA, un fármaco aprobado por la FDA para otras patologías, tiene potencial para ser reposicionado como tratamiento para el NB. Al reducir tanto la proliferación como la migración de las células tumorales de NB y promover su diferenciación, la combinación de los tratamientos actuales junto con VPA podría ofrecer una nueva estrategia terapéutica para mejorar el pronóstico clínico de esta enfermedad. Más estudios son necesarios para evaluar el efecto de su combinación con el AR, pero estos resultados preliminares sugieren que la acción del VPA en combinación con el AR es más eficaz que el AR como tratamiento individual, pero no que el VPA. El cáncer de páncreas es el sexto tipo de cáncer con mayor mortalidad en el mundo, y el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC, del inglés Pancreatic Ductal Adenocarcinoma) es el subtipo más frecuente. Las terapias para este tipo de cáncer suelen generar resistencia o ser poco eficaces para su tratamiento, por lo que es necesario buscar nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Dentro de los focos moleculares para dirigir una terapia se encuentra la autofagia, un mecanismo de reciclado de componentes celulares que ha cobrado importancia en los últimos años e interés en el campo del cáncer por los distintos efectos que puede tener sobre la agresividad tumoral. En el PDAC se ha visto que la autofagia se encuentra sobreactivada y podría asociarse a la resistencia a quimioterapias. Además, su inhibición se ha visto asociada a un menor crecimiento tumoral, por lo que se presenta como un posible blanco terapéutico. La fluoxetina (FLX) es un antidepresivo cuyos efectos antitumorales se han comprobado en distintos tipos de cáncer, siendo que en alguno de ellos estos efectos se vieron asociados al impacto de la droga sobre el flujo autofágico. La hipótesis de esta parte del trabajo es que el tratamiento con FLX en una línea celular de PDAC disminuye la agresividad tumoral siendo la inhibición de la autofagia un posible mecanismo. El objetivo de esta parte del trabajo fue evaluar los efectos del tratamiento con FLX sobre la viabilidad y proliferación de células de PDAC y explorar los cambios en el flujo autofágico como un posible mecanismo molecular responsable del efecto. Para ello, se trató la línea celular PANC-1 con FLX. Los resultados obtenidos indican que la FLX reduce la viabilidad y la proliferación de las células PDAC e inhibe el proceso autofágico. Estas observaciones preliminares aportan evidencia de los efectos antitumorales de esta droga, además de presentar un posible mecanismo de acción para los mismos y respaldar la posibilidad de reposicionar este antidepresivo como terapia oncológica. Drug repositioning is a strategy that consists of using an existing drug for a purpose other than its original medical indication with the aim of shortening the time and cost of approving therapies. Due to the existing limitations in oncological treatments, repositioning emerges as a promising possibility. In this work, two drugs were evaluated for repositioning in different types of cancer: valproic acid in neuroblastoma, and fluoxetine in pancreatic cancer. Neuroblastoma (NB) is one of the most common childhood solid tumors, representing approximately 8% of pediatric malignancies. This type of tumor originates from neural crest progenitor cells, which give rise to the sympathoadrenal lineage. It is known that NB cells usually show a low degree of differentiation, and it has been established that the lower the degree of cellular differentiation, the worse the clinical prognosis of patients. For this reason, it is essential to understand the mechanisms that regulate the differentiation of the sympathoadrenal lineage, from which NB cells derive, in order to design new therapeutic strategies. One potential treatment that has been introduced in recent years is retinoic acid (RA), a differentiating agent already approved for other cancers that has differentiating and antitumor effects in NB. However, most high-risk patients show resistance to this therapy, so the possibility of combining this treatment with some other drug is being considered. Valproic acid (VPA) is a histone deacetylase inhibitor used in the clinic for the treatment of epilepsy and bipolar disorders. VPA has been shown not only to reduce proliferative capacity, but also to promote cell differentiation in various tumor types. Additionally, VPA has been reported to suppress the aggressive phenotype of some NB cell lines. The hypothesis of this part of the work is that VPA treatment of NB cell lines induces neuronal differentiation, decreases cell proliferation, migration, tumor growth and invasiveness, and could increase the efficacy of RA treatment. This hypothesis suggests that NB cell differentiation involves changes in the expression of factors that result in decreased cell aggressiveness. The aim of this part of the work was to evaluate the effects of VPA as a single treatment and in combination with RA on cell differentiation and its impact on tumor aggressiveness in NB cell lines. For this purpose, SK-N-SH and SH-SY5Y cell lines were treated with VPA alone or combined with RA. Results indicate that VPA as an individual treatment induced changes in cell morphology, compatible with a process of cell differentiation, evidenced by cell elongation, acquiring a neuron-like morphology. In addition, treatment significantly reduced proliferative and migratory capacities in confluence, clonogenic and transwell assays, without affecting cell viability (MTT and Trypan blue assays). Inhibitory effects on proliferation were also observed in 3D assays, with VPA-treated spheroids being significantly smaller than the control ones. Also, NB spheroid implants in the chorioallantoic membrane of the chick embryo were performed to evaluate the effects of VPA in vivo. Combined treatment was found to increase cell length and decrease proliferation in three dimensions compared to RA alone. However, no significant differences in these aspects were seen in relation to VPA treatment. Taken together, these results suggest that VPA, an FDA-approved drug for other pathologies, has potential to be repositioned as a treatment for NB. By reducing both proliferation and migration of NB tumor cells and promoting their differentiation, the combination of current treatments together with VPA could offer a new therapeutic strategy to improve the clinical prognosis of this disease. More studies are needed to evaluate the effect of its combination with RA, but these preliminary results suggest that the action of VPA in combination with RA is more effective than RA as a single treatment, but not VPA. Pancreatic cancer is the sixth type of cancer with the highest mortality in the world, and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the most frequent subtype. Therapies for this type of cancer often generate resistance or are not very effective for its treatment, so it is necessary to search for new therapeutic strategies to improve the quality of life of patients. One of the molecular targets for therapy is autophagy, a mechanism for recycling cellular components that has gained importance in recent years and interest in the field of cancer due to the different effects it can have on tumor aggressiveness. In PDAC, autophagy has been found to be overactivated and could be associated with resistance to chemotherapies. In addition, its inhibition has been associated with reduced tumor growth, making it a possible therapeutic target. Fluoxetine (FLX) is an antidepressant whose antitumor effects have been demonstrated in different types of cancer, and in some of them these effects were associated with the impact of the drug on autophagic flux. The hypothesis of this part of the work is that treatment with FLX in a PDAC cell line decreases tumor aggressiveness being the inhibition of autophagy, a possible mechanism. The aim of this part of the work was to evaluate the effects of FLX treatment on PDAC cell viability and proliferation and to explore changes in autophagic flux as a possible molecular mechanism responsible for the effect. For this purpose, the PANC-1 cell line was treated with FLX. The results obtained indicate that FLX reduces the viability and proliferation of PDAC cells and inhibits the autophagic process. These preliminary observations provide evidence of the antitumor effects of this drug, in addition to presenting a possible mechanism of action for these effects and supporting the possibility of repositioning this antidepressant as an oncological therapy. Fil: Pastore, Candela Diva. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001784_Pastore spa Universidad de Buenos Aires. 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