Respuesta cruzada entre receptores a glucocorticoides e histaminérgicos. Implicancia sobre el tratamiento de leucemias mieloides agudas

Fil: Torralba Agu, Valeria Nora. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Torralba Agu, Valeria Nora
Otros Autores: Zappia, Carlos Daniel
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica 2024
Materias:
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_7893
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spelling I28-R145-HWA_78932025-11-06 Fil: Torralba Agu, Valeria Nora. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Zappia, Carlos Daniel Monczor, Federico Torralba Agu, Valeria Nora 2024-06-28 La leucemia mieloide aguda (LMA) es un tipo de cáncer que se caracteriza por una\nproliferación anormal de células hematopoyéticas indiferenciadas y no funcionales, las\ncuales se acumulan en la médula ósea reemplazando al tejido hematopoyético normal\ne inhibiendo su crecimiento y maduración y además desencadenando la aparición de\ncitopenias. Este trastorno es el cáncer hematológico más frecuente en adultos y su\ntasa de supervivencia relativa a 5 años es del 28% para mayores de 20 años y de 69%\npara menores, siendo la tasa de supervivencia más baja para las leucemias. El\ntratamiento convencional para la mayoría de los subtipos de LMA es la quimioterapia.\nLos glucocorticoides (GCs) son de los fármacos más prescritos en el mundo, conocidos\npor sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. Por su parte, la histamina\nregula múltiples procesos fisiológicos a partir de sus cuatro receptores, los cuales\ntambién son el blanco molecular de muchas drogas aprobadas actualmente en el\nmercado. Dada su relevancia clínica, nos propusimos estudiar la regulación de la\nactividad del receptor a glucocorticoides (GR) por parte de la señalización del receptor\nH2 a histamina (RH2) profundizando en los mecanismos moleculares de dicha\ninteracción, para esto utilizamos un sistema de transfección heteróloga en células\nHEK293T.\nAdemás, considerando que se ha reportado la capacidad de los GCs de inducir la\napoptosis y la diferenciación de algunos subtipos celulares de LMA y desde el año 2008\nse autorizó el uso de dihidrocloro histamina (HDC), denominada Ceplene®, en\ncombinación con interleuquina-2 (IL-2) como tratamiento de mantenimiento durante\nla primera etapa de remisión de pacientes con LMA, es que decidimos estudiar el uso\nde glucocorticoides e histamina en la LMA, ya que ambos se suelen utilizar en el\ntratamiento de la LMA como adyuvantes para distintos esquemas terapéuticos,\nsiempre por separado, pero nunca en conjunto.\nNuestros resultados muestran que ligandos del sistema histaminérgico potencian la\nactividad transcripcional del GR. El agonista de RH2, amtamina, aumenta la actividad\ntranscripcional del GR inducida por dexametasona mediante un mecanismo múltiple,\nque implica un efecto potenciador mediado por las subunidades G?? y un efecto\ninhibidor mediado por AMPc a través de PKA. La activación del RH2 por sus agonistas\ndisocia a la proteína G trimérica en la subunidad G?s y las subunidades G??. Esto\nresulta en un aumento en los niveles de AMPc por parte de las primeras, mientras que\nel dímero G?? aumenta la fosforilación de ERK y disminuye la fosforilación de AKT y\nS6K. A su vez, la activación de ERK y la inhibición de la vía PI3K-AKT-mTOR-S6K dan\ncomo resultado un aumento de la actividad transcripcional del GR.\nA su vez, analizamos la modulación de la amtamina sobre la actividad del GR en líneas\ncelulares de LMA, evaluando la modulación de genes endógenos típicamente regulados\npor dexametasona en células U937, se observó que el cotratamiento con el\nglucocorticoide y amtamina incrementó aún más la expresión de los genes GILZ, MKP1\ny ANX1. En dichas células, la expresión de los genes GILZ y MKP1 inducida por\ndexametasona disminuye cuando las células son cotratadas con forskolina, un activador\ndirecto de la adenilil ciclasa; lo que sugiere el efecto inhibidor de la vía del AMPc sobre\nla actividad del GR también en células de LMA. Esto resulta consistente con lo observado\nen células HEK293T.\nSe evaluó el efecto conjunto del cotratamiento con amtamina y dexametasona sobre la\nproliferación celular, la apoptosis y la diferenciación celular en líneas celulares\nprovenientes de leucemias mieloides. La dexametasona tiene un efecto dual en las\nlíneas celulares de LMA, a bajas concentraciones induce un aumento de la proliferación\ncelular, en las líneas celulares U937, B10 y HL-60, disminuyendo la apoptosis y la\ndiferenciación celular (en células U937), mientras que, por el contrario, altas\nconcentraciones de dexametasona disminuyen la proliferación celular, aumentan la\napoptosis y la diferenciación celular.\nAsí mismo, determinamos que AMPc, PI3K, mTOR Y ERK tienen un rol en los fenómenos\nproliferativos de las bajas concentraciones de dexametasona y en presencia de\namtamina se pierde el efecto proliferativo y desdiferenciante de las concentraciones\nbajas de dexametasona, presumiblemente por inhibición de las vías de ERK y mTOR.\nAnalizando el efecto del cotratamiento entre amtamina y dexametasona sobre el\ntratamiento convencional con la droga citarabina (Ara-C), el tratamiento en conjunto o\npor separado con dexametasona y amtamina no es capaz de potenciar los efectos\ncitotóxicos de Ara-C en células U937.\nDebido a que se ha reportado que tanto en líneas celulares derivadas de LMA como en\nmuestras de pacientes de LMA resistentes a citarabina, aumentaban su sensibilidad a\nglucocorticoides concomitantemente aumentaba su resistencia a citarabina, se\nevaluaron los efectos del cotratamiento con dexametasona y amtamina en células\nresistentes a Ara-C generadas en nuestro laboratorio y efectivamente la dexametasona\nsensibiliza a las células al tratamiento con dicha droga. Por su parte, amtamina\nmodifica el efecto sensibilizador de la dexametasona a bajas concentraciones.\nLos resultados de la presente tesis demuestran el potencial terapéutico conjunto de\ndexametasona y amtamina en LMA, el cual puede tener relevancia clínica y que el\ntratamiento combinado permitiría disminuir la dosis efectiva del corticoide, evitando la\naparición de efectos adversos. application/pdf Cocca, Claudia Cotignola, Javier Alonso, Daniel spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Farmacéuticas Respuesta cruzada entre receptores a glucocorticoides e histaminérgicos. Implicancia sobre el tratamiento de leucemias mieloides agudas info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_7893 https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_7893.dir/7893.PDF

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