Alteraciones en los transientes beta de la corteza motora primaria luego de la degeneración nigrostriatal y del tratamiento con levodopa en un modelo murino de la enfermedad de Parkinson

Fil: Piña Novo, Daniela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Piña Novo, Daniela
Otros Autores: Murer, Gustavo
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica 2022
Materias:
M1
Parkinson
LID
LFP
Beta
Piramidales
Interneuronas
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_7425
https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_7425.dir/7425.PDF
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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spelling I28-R145-HWA_74252025-08-01 Fil: Piña Novo, Daniela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Murer, Gustavo Boccia, Mariano Belluscio, Mariano Piña Novo, Daniela 2022-05-03 La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno causado por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales. Por su desconocida etiología, las opciones terapéuticas apuntan a restaurar la estimulación de los receptores para dopamina en el estriado. La administración de levodopa (L-DOPA, L-3,4 dihidroxifenilalanina) es la terapia más utilizada dado que tiene importantes beneficios sintomáticos en etapas tempranas de la enfermedad. Sin embargo, con grados avanzados de neurodegeneración, comienzan a aparecer complicaciones motoras adicionales como discinesias inducidas por L-DOPA (LID) y fluctuaciones motoras. Esto resulta en una disminución del desempeño social y de la independencia, con elevados costos socioeconómicos. Por tanto, la búsqueda de nuevos blancos terapéuticos, especialmente de blancos "extra-estriatales", resulta un campo activo de investigación. Existe evidencia de que la depleción dopaminérgica conduce a alteraciones en el patrón beta (15-30 Hz) de la corteza motora primaria (M1). Con la reinterpretación de estas oscilaciones del potencial de campo (LFP) como eventos transientes breves, se conoce que el déficit motor en la EP con moderada degeneración dopaminérgica, correlaciona con un incremento en la frecuencia de aparición de estos eventos. Sin embargo, en etapas avanzadas de la EP, con severa degeneración dopaminérgica, se desconocen los cambios que sufren estos episodios oscilatorios. El tratamiento con L-DOPA supone alteraciones adicionales en la corteza motora que de igual modo podrían involucrar variaciones en las propiedades de los transientes beta. Al respecto no es claro cómo la L-DOPA influencia estos episodios oscilatorios, ya sea de manera aguda o crónica. Adicionalmente, en este contexto se propone que el acople no lineal entre frecuencias beta y gamma (60-95 Hz) podría estar involucrado en la patofisiología de la EP. Aunque su relevancia aun está en debate, cabe cuestionarse si sólo alteraciones en beta serían suficientes para explicar los cambios en la locomoción o si esto involucra una interacción particular entre la actividad anti-cinética beta y pro-cinética gamma. En esta tesis se emplearon herramientas de electrofisiología in vivo para caracterizar, en ratones modelo de la EP, el efecto diferencial de la degeneración nigrostriatal y del tratamiento con L-DOPA sobre las propiedades de los episodios beta corticales. Asímismo se evaluó la relación de la oscilación beta con la actividad gamma cerca del comienzo de la locomoción. Se identificaron los parámetros de actividad beta aberrante que tienen una asociación significativa con el deterioro motor. La descarga neuronal, tanto de putativas células piramidales como de putativas interneuronas, mostró cambios que se pueden vincular a las alteraciones observadas en los eventos beta. Se demostró que existe una mayor persistencia de la actividad beta en torno a las transiciones motoras y que ésta se asocia al inicio enlentecido del movimiento, incluso luego del tratamiento con L-DOPA en el estado ?off? medicación (cuando los niveles de L-DOPA en plasma y de dopamina estriatal son bajos y se observa un fenotipo hipocinético). Mientras que en animales normales existe una alternancia entre los máximos de actividad de las oscilaciones beta y gamma en los instantes pre-motores, en ratones modelo de la EP el máximo de actividad beta se solapaba con la actividad pro-cinética gamma emergente. Por tanto el enlentecimiento observado al comienzo de la locomoción podría deberse a una alteración transitoria del procesamiento de nuevas acciones motoras producto de esta dinámica anormal de sincronía en frecuencias beta. Al mismo tiempo se descarta que el enlentecimiento del movimiento se deba a que la fase de la oscilación beta modula la amplitud de la oscilación gamma en estos instantes, ya que este acople entre frecuencias solo se detectó en el estado ?off? medicación. La presencia del acople entre beta gama sólo en el estado ?off? medicación sugiere que se trata de un fenómeno de plasticidad asociada al tratamiento con L-DOPA. En contraste, durante el efecto agudo de la L-DOPA, se observó una supresión de la actividad beta respecto al estado ?off? medicación. Esto incluso implicó que algunos parámetros alcanzaran valores por debajo del rango fisiológico. Por tanto indica que dicha modulación es patológica y que por ende se asocia más bien a la presencia de LID en estos períodos. Los resultados de esta tesis permiten comprender mejor la regulación dopaminérgica de la actividad beta y su coordinación con gamma. Además, validan que los cambios aquí descriptos de beta y gamma en M1 constituyen biomarcadores tanto de hipocinesia como de la aparición de LID en la EP. Esto sugiere que terapias dirigidas a reestablecer su actividad normal pueden tener importantes beneficios sintomáticos y en este contexto se brindan las pautas necesarias para direccionar la intervención. En particular, sobre qué parámetros podría resultar efectivo intervenir, en qué instante del procesamiento motor hacerlo, y cómo ajustar la neuromodulación antes y después de la instauración de las LID. application/pdf Reines, Analia Gershanik, Oscar Rotstein, Horacio M1 Parkinson LID LFP Beta Piramidales Interneuronas spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias de la Salud Alteraciones en los transientes beta de la corteza motora primaria luego de la degeneración nigrostriatal y del tratamiento con levodopa en un modelo murino de la enfermedad de Parkinson info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_7425 https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_7425.dir/7425.PDF

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