UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA ...
Fil: Higgs, Josefina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
Guardado en:
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| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
Facultad de Farmacia y Bioquímica
2016
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I28-R145-HWA_70132024-03-07 UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA ... Fil: Higgs, Josefina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Facultad de Farmacia y Bioquímica Marder, Mariel Higgs, Josefina 2016-12-06 La Enfermedad de Alzheimer (EA), la ansiedad, la depresión y el dolor son patologías de alta prevalencia que disminuyen la calidad de vida y limitan la productividad de los individuos y constituyen un importante problema para la salud pública a nivel mundial. A pesar de la existencia de fármacos para el tratamiento de estas patologías, hay una necesidad clínica de hallar nuevos compuestos con menos efectos secundarios y más ventajas terapéuticas. Los productos naturales, entre los que se encuentran los flavonoides, son un importante reservorio para el descubrimiento de nuevos fármacos. Estos productos son capaces, entre otras acciones a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC), de interactuar de manera directa y/o indirecta con los sistemas esenciales de neurotransmisión cerebral y de modular la actividad de diversas enzimas. Debido a su capacidad de actuar sobre múltiples blancos biológicos y/o en modelos animales involucrados en estas patologías, se postula que los flavonoides son compuestos eficaces para el tratamiento de estas enfermedades. El objetivo de este trabajo fue obtener derivados de flavonoides, del tipo chalcona y flavanona, para desarrollar fármacos más eficaces y/o con menos efectos secundarios que la terapéutica existente para la EA, la ansiedad, la depresión, el dolor y sus comorbilidades asociadas. Existen antecedentes en la literatura que describen diversos derivados de chalconas y flavanonas con actividad relacionada a las patologías en estudio. Teniendo en cuenta los requerimientos estructurales compartidos según los datos bibliográficos, se sintetizaron veintiún chalconas mediante condensación aldólica, y dos flavanonas, por bromación del núcleo flavanona o ciclación de la chalcona correspondiente, con altos rendimientos. Las chalconas obtenidas presentaron sustituciones en los anillos A, B o ambos anillos de su estructura (con grupos metoxilo (-OCH3), hidroxilo (-OH), nitro (-NO2), metilo (-CH3), amino (-NH2), flúor (-F) cloro (-Cl) y bromo (-Br) en distintas posiciones del anillo A y grupos dimetilamino (-N(CH3)2), nitro (-NO2), cloro (-Cl) y bromo (-Br) en distintas posiciones del anillo B). Se evaluó la capacidad de estos compuestos de inhibir la agregación del péptido beta amiloide (A?1-42) y la actividad de las enzimas acetilcolinesterasa murina (muAChE), butirilcolinesterasa humana (hBChE), monoaminooxidasa A y B humana (hMAO A y B) y de unirse a distintos receptores cerebrales por el desplazamiento de ligandos específicos marcados: [3H] FNZ (sitio de unión de las benzodiazepinas en el receptor GABAA (suv BDZ)), [3H] 8-OH-DPAT (serotonina 5-HT1A) y [3H] DAMGO (?-opioide). Trece chalconas presentaron actividad inhibitoria por la hMAO B (con CI50 < 10 ?M); tres presentaron actividad antiagregante del péptido A?1-42 (con un porcentaje de inhibición en la agregación > 40 % a 10 ?M); dos inhibieron a la muAChE (con CI50 < 10 ?M); nueve derivados mostraron afinidad por el receptor ?-opioide (con Ki < 30 ?M), siete compuestos por el su- BDZ (con Ki < 30 ?M) y solo dos chalconas presentaron afinidad por el receptor 5-HT1A (con Ki < 30 ?M). Los compuestos más activos fueron evaluados en modelos animales murinos relacionados con su efecto in vitro. Los resultados mostraron que: _ La 5?metil-2?-hidroxichalcona (9) (CI50 muAChE: 10.2 ± 1.7 ?M y CI50 hMAO B: 2.4 ± 0.5 ?M) y la 4?, 5?-dimetil-2?-hidroxichalcona (11) (CI50 muAChE: 6.9 ± 1.3 ?M, CI50 hMAO B: 0.2 ± 0.02 ?M y 41.4 ± 1.7 % de inhibición de la agregación A?1-42 a 10 ?M) no afectaron la memoria de trabajo evaluada en el ensayo de laberinto en Y, y no lograron revertir el deterioro cognitivo inducido por la escopolamina (modelo farmacológico de deterioro cognitivo relacionado a la EA). _El núcleo chalcona (1) (Ki 5-HT1A: 20.8 ± 1.5 ?M) presentó actividad símilantidepresiva en el ensayo de suspensión por la cola. _ La 5?metil-2?-hidroxichalcona (9) (Ki su-BDZ: 6.1 ± 1.5 ?M) reveló efectos ansiolíticos en el ensayo en cruz elevado, sin presentar los efectos adversos comunes de las benzodiacepinas, como sedación, miorrelajación y ataxia. _La 5?-cloro-2?-hidroxichalcona (6) y la 3-nitrochalcona (17) presentaron efectos antinociceptivos a nivel periférico. _La 5?-metil -2?- hidroxi-3?-nitrochalcona (12) (Ki ?-opioide: 13.5 ± 6.9 ?M) ejerció efectos antinociceptivos a nivel periférico y central (ensayo de contorsiones abdominales inducidas por el ácido acético y de la plancha caliente), sin presentar alteraciones de la coordinación motora ni efectos sedativos a las dosis evaluadas. Los estudios in vitro e in vivo (antagonismo) sugieren que esta acción estaría mediada por el receptor ?-opioide. _La 3,3-dibromoflavanona (Ki ?-opioide: 0.8 ± 0.3 ?M) mostró actividad antinociceptiva dosis dependiente, a nivel periférico y central, en modelos de nocicepción térmicos (ensayo de la plancha caliente) y químicos (ensayos de contorsiones abdominales y formalina), mediada por el receptor ?-opioide. Además, presentó efectos símilantidepresivos (ensayo de suspensión por la cola) en las mismas dosis en las que presentó antinocicepción. A diferencia de la droga de referencia morfina, no evidenció sedación, incoordinación motora, disminución de la motilidad gastrointestinal, tolerancia y dependencia, en las dosis ensayadas. Por lo tanto, las chalconas obtenidas representan estructuras prometedoras en la química medicinal con actividad sobre múltiples blancos biológicos y con diversos efectos in vivo. A su vez, la 3,3-dibromoflavanona surge como un derivado promisorio para el tratamiento del dolor, con la ventaja de presentar efectos símil-antidepresivos, comorbilidad asociada a esta patología, y sin producir los efectos adversos más comunes de la morfina. Estos resultados contribuyen al desarrollo de nuevas drogas derivadas de flavonoides con acción sobre el SNC, con el objetivo de obtener medicamentos efectivos, con menos efectos secundarios y más ventajas terapéuticas que los utilizados en la actualidad para el tratamiento de los trastornos mentales y el dolor. application/pdf Garzalczany, Susana Galleano, Mónica Brusco, Alicia Chalconas Dolor Ansiedad Depresión Flavanonas spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Síntesis de nuevos derivados chalconas y flavanonas y su potencial efecto sobre el sistema nervioso central info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_7013 http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_7013.dir/7013.PDF |