La modulación de la respuesta microglial a través de la inhibición del receptor 1 del factor estimulante de la colonia (CSF-1R) para promover remielinización y neuroprotección

Fil: Wies Mancini, Victoria S. B. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Wies Mancini, Victoria S. B.
Otros Autores: Pasquini, Laura A.
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica 2020
Materias:
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6721
https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6721.dir/6721.PDF
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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spelling I28-R145-HWA_67212025-07-11 Fil: Wies Mancini, Victoria S. B. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Pasquini, Laura A. Wies Mancini, Victoria S. B. 2020-09-25 La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante progresiva caracterizada por la inflamación crónica y la neurodegeneración, siendo hoy en día una de las causas más comunes de incapacidad progresiva afectando gente joven. Los mecanismos que contribuyen a la injuria axonal son probablemente complejos e involucran una combinación de mediadores inflamatorios, desmielinización y pérdida del soporte trófico axonal.\nLas células microgliales (MG) son las células inmunes residentes del sistema nervioso central (SNC), derivan del saco vitelino embrionario y conforman del 5-20% de las células totales no neurales presentes en el cerebro y la médula espinal. En condición de salud, la MG presenta una morfología altamente ramificada con procesos delgados que permiten detectar diversas señales extracelulares y traducir, integrar y responder a toda la información para mantener la homeostasis. En estado patológico, la MG posee una morfología con un soma agrandado y reactivo, con pocos procesos y más gruesos, que puede llegar a convertirse en un fenotipo ameboide sin procesos. Para ejercer su función, la MG utiliza distintas vías de señalización que le permiten mantenerse en estado de homeostasis o dar lugar a la respuesta inmune. Gracias a su gran plasticidad puede diferenciarse en una extensa variedad de subtipos, dando una respuesta específica a cada daño en un determinado contexto espacio temporal.\nEl receptor 1 del factor estimulante de la colonia (CSF-1R) es un receptor tirosina quinasa tipo III, que puede ser activado por el factor 1 estimulante de la colonia (CSF-1) o por la interleuquina 34 (IL-34), está expresado en macrófagos, osteoclastos y las células de Langerhans; y en el SNC en la MG y las células progenitoras neurales. En la patología, la MG es crónicamente activada por un camino dependiente de la señalización de CSF-1R y por ende puede ser eliminada con inhibidores de dicho receptor, lo que permite determinar el compromiso directo de la MG en distintos procesos. Teniendo en cuenta estos antecedentes, en la presente tesis doctoral nos planteamos el objetivo del estudio de los efectos preventivos y terapéuticos del tratamiento con un inhibidor específico de CSF-1R (BLZ945) sobre los procesos de desmielinización/remielinización y la neurodegeneración en un modelo murino de EM inducido por la administración aguda o crónica de cuprizona (CPZ). La administración oral de CPZ en roedores conduce principalmente a la muerte selectiva de oligodendrocitos (OLG) maduros y a la desmielinización. En este paradigma, la remielinización es espontánea y sigue un curso de tiempo predecible. Por otra parte, la exposición prolongada a la CPZ induce desmielinización crónica y un proceso de neurodegeneración. Los procesos de desmielinización/remielinización como los de neurodegeneración están caracterizados por una participación activa de la respuesta astroglial y microglial.\nNuestros resultados demostraron que BLZ945 reduce el número de células MG durante la alimentación con CPZ en todos los protocolos experimentales utilizados y en todas las estructuras evaluadas sin producir cambios en la expresión de los marcadores fenotípicos evaluados. Por el contrario, cuando se evaluó la funcionalidad de esta MG, los resultados mostraron que BLZ945 aumenta la capacidad de la MG para fagocitar los residuos de mielina, lo cual resulta un paso fundamental para que ocurra el proceso de remielinización, ya que los residuos de mielina inhiben la diferenciación oligodendroglial y la remielinización. Sin embargo, dado que el número total de las células MG está disminuido bajo el tratamiento con BLZ945, una fagocitosis insuficiente podría tener lugar en regiones ricas en mielina, como el cuerpo calloso (CC). En concordancia, efectos beneficiosos del tratamiento con BLZ945 fueron obtenidos sólo en la corteza (CX) y la cápsula externa (CE) en los protocolos preventivos agudo y crónico, los cuales estuvieron ausentes en el CC y el estriado (ES) en el protocolo de desmielinización preventivo agudo. Concomitantemente, BLZ945 induce el retiro de las células progenitoras oligodendrogliales (CPO) del ciclo celular y su diferenciación en el cingulum (CL) y la CE, pero no en el CC, el cual probablemente sufre una inhibición de la diferenciación ejercida por los residuos de mielina y el cual además tiene una mayor dependencia de la señales provenientes de la MG para la correcta migración de las CPO. En línea con estos resultados, en los protocolos de remielinización, al administrar BLZ945 abarcando el pico de la actividad fagocítica de la MG, se obtiene un efecto perjudicial sobre el proceso de remielinización en el CC y en el ES; aunque beneficioso en la CX y en la CE. En contraste, cuando el tratamiento con BLZ945 comienza después del pico de actividad fagocítica, en el inicio de la remielinización, se observan consecuencias beneficiosas tanto en el CC como en la CX.\nEl grupo de animales sometidos a una desmielinización crónica con CPZ evidencia un significativo daño en los tractos axonales con formación de terminales esferoideas. Esta degeneración axonal fue aún más prominente en algunas estructuras del grupo CPZ+BLZ945, indicando que la neurodegeneración no parece ser el resultado exclusivo de la desmielinización y podría involucrar la ausencia del soporte de la funcionalidad neuronal ejercido por la MG. Nuestros resultados no mostraron degeneración de cuerpos neuronales ni cambios comportamentales asociados a la degeneración axonal, sugiriendo la presencia de la activación de mecanismos compensatorios que no permitirían el desarrollo de cambios comportamentales observables al momento de la evaluación.\nEn conjunto nuestros resultados permiten enfatizar la diversidad de las funciones ejercidas por la MG en la progresión de las patologías desmielinizantes, y el potencial y las limitaciones de su modulación en el diseño de futuras terapias. application/pdf Reines, Analía Pitossi, Fernando Aquino, Jorge spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Bioquímicas La modulación de la respuesta microglial a través de la inhibición del receptor 1 del factor estimulante de la colonia (CSF-1R) para promover remielinización y neuroprotección info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6721 https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6721.dir/6721.PDF

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