Efectos del péptido natriurético tipo C sobre el remodelado cardíaco en la hipertensión. Infusión exógena y evaluación de sus niveles endógenos mediante la generación y validación de un modelo knockout condicional del receptor Guanilil-Ciclasa-B en fibroblastos

Fil: Prentki Santos, Estefanía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Prentki Santos, Estefanía
Otros Autores: Kuhn, Michaela
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica 2018
Materias:
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6395
https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6395.dir/6395.PDF
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El fibroblasto es un componente celular clave del remodelado del\nventrículo izquierdo debido a su presencia ubicua y mayoritaria en el tejido, y por su\ncapacidad para regular activamente y modificar la función cardíaca a través del\ncontacto directo con otras células y la secreción de diferentes citoquinas y proteínas\nde la matriz. La activación de fibroblastos a miofibroblastos y la acumulación excesiva\nde colágeno contribuyen al detrimento de la función cardíaca. Estos cambios están\nmodulados por fuerzas mecánicas y factores secretados por las mismas células\ncardíacas que ejercen acciones a nivel para-, auto- e intracrino. Entre estos factores se\nencuentra el péptido natriurético tipo C (CNP), secretado por células endoteliales,\nmiocitos y fibroblastos, que podría estar actuando localmente como factor\nantihipertrófico y/o antifibrótico.\nEl primer objetivo de esta Tesis fue caracterizar el impacto del tratamiento con\nCNP exógeno sobre el remodelado cardíaco hipertensivo en dos modelos\nexperimentales de hipertensión arterial: por primera vez en el modelo de ratas\nespontáneamente hipertensas (SHR) y en ratones infundidos con angiotensina II. El\nCNP exógeno fue administrado mediante bombas osmóticas subcutáneas durante 14\ndías en ratas normo- e hipertensas y en ratones control y concomitantemente\ninfundidos con angiotensina II y se estudiaron sus efectos sobre la presión arterial y la\nhipertrofia y fibrosis cardíacas. En las ratas se estudiaron además parámetros\ninflamatorios. Los resultados mostraron que la infusión con CNP exógeno tiene\nefectos beneficiosos sobre el remodelado cardíaco, disminuyendo la hipertrofia y la\nfibrosis intersticial. En ratas SHR atenúa la inflamación y la hipertensión arterial\nmientras que en los ratones no se registraron cambios en este último parámetro.\nEstos resultados condujeron al próximo objetivo de generar, validar y\ncaracterizar un nuevo modelo murino con una deleción condicional y restringida a\nfibroblastos del receptor guanilil-ciclasa B (GC-B), tal que se puedan no sólo dilucidar\nlos efectos de la señalización CNP/GC-B endógena en el corazón, sino también\ndiscernir la participación de los fibroblastos respecto de otros tipos celulares\npresentes en el miocardio. En los nuevos ratones generados, la deleción de GC-B fue\nestudiada en cultivos ex vivo de fibroblastos cardíacos tanto a nivel genómico, como\nproteico y funcional. La expresión proteica del receptor se redujo en un 70% y fue\nacompañada por una disminución significativa del contenido de guanilil monofosfato\ncíclico (cGMP), su segundo mensajero, y de la fosforilación de sustrato por parte de\nla kinasa dependiente de cGMP, demostrando así que se logró generar un nuevo\nmodelo murino knockout condicional con una deleción eficiente del receptor GC-B\nen fibroblastos cardíacos: iFibro GC-B KO. Estos ratones presentaron un fenotipo\nsimilar a sus controles de camada en condiciones basales ya que no se observaron\ndiferencias en parámetros como la presión arterial, el peso corporal, el peso del\ncorazón y del ventrículo izquierdo ni la longitud de la tibia.\nPara caracterizar los efectos de la señalización CNP/GC-B endógena en\ncondiciones de sobrecarga de presión, estos ratones fueron infundidos con\nangiotensina II y se estudiaron la presión arterial y la función, la hipertrofia y la fibrosis\ncardíacas. Los efectos hipertensivos y prohipertróficos de la angiotensina II no se\nvieron alterados en los ratones iFibro GC-B KO. En cambio, los efectos profibróticos\nse observaron acentuados en estos ratones, sin repercutir en la función cardíaca.\nNuestras observaciones sugieren que el CNP endógeno inhibe los efectos\nactivadores de la angiotensina II sobre los fibroblastos cardíacos protegiendo al\ncorazón del remodelado cardíaco adverso.\nFinalmente se evaluaron potenciales mecanismos moleculares por los cuales el\nCNP podría atenuar la fibrosis cardíaca. En cultivos ex vivo de fibroblastos cardíacos\nse estudiaron la transformación a miofibroblastos y la traslocación de Smad3 al núcleo\ninducidas por el factor de crecimiento transformante b1 (TGF-b1) luego de la\nincubación con CNP. Los resultados indican que in vitro el CNP inhibe la\ntransformación inducida por el TGF-b1 de fibroblastos cardíacos al fenotipo de\nmiofibroblastos y que la traslocación de Smad3 no sería el único mecanismo por el\ncual el péptido interferiría con la activación de los fibroblastos. Además, en fibroblastos cardíacos de ratones iFibro GC-B KO cultivados ex vivo, la inhibición de\nla transformación de fibroblastos a miofibroblastos inducida por el TGF-b1 está\nimpedida, lo cual indicaría que existe una participación activa de la señalización\nCNP/GC-B en la activación de estas células.\nEl estudio del impacto del tratamiento crónico con CNP en estos modelos\nexperimentales de hipertensión arterial aporta valiosa evidencia que, no sólo sustenta\nla hipótesis del CNP como factor clave en la regulación del remodelado cardíaco, sino\nque además, demuestra que el péptido es capaz de disminuir las alteraciones\nasociadas con el mayor riesgo de eventos cardiovasculares en la hipertensión arterial\ntanto una vez establecido el daño de órgano blanco (en el caso de las SHR) como\npreviniendo que suceda al ser su infusión concomitante con angiotensina II (en el caso\nde los ratones). Este trabajo aporta además novedosos datos sobre las acciones\nantifibróticas del CNP endógeno in vivo puntualmente sobre los fibroblastos\ncardíacos contribuyendo a extender la comprensión de los mecanismos que median\nsus efectos. Esto permitirá que se pueda intervenir en las vías de señalización que\nsubyacen a los distintos procesos que este péptido regula, conduciendo al desarrollo\nde nuevas y mejores estrategias terapéuticas, con el objetivo de disminuir el daño de\nórgano blanco, principal responsable del deterioro en la calidad de vida y del riesgo\nde eventos cardiovasculares. application/pdf Choi, Marcelo González, Germán Aiello, Alejandro spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias de la Salud Efectos del péptido natriurético tipo C sobre el remodelado cardíaco en la hipertensión. Infusión exógena y evaluación de sus niveles endógenos mediante la generación y validación de un modelo knockout condicional del receptor Guanilil-Ciclasa-B en fibroblastos info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6395 https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6395.dir/6395.PDF

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