Inmunomodulación generada por el ácido lipoteicóico extraído de la bacteria probiótica Lactobacillus rhamnosus GG. Efectos en células dendríticas y otras células del sistema inmune

Fil: Friedrich, Adrián David. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Friedrich, Adrián David
Otros Autores: Paz, Mariela Laura
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica 2018
Materias:
Probióticos
Inmunidad
Cáncer
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6393
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Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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spelling I28-R145-HWA_63932025-06-24 Fil: Friedrich, Adrián David. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Paz, Mariela Laura González Maglio, Daniel Horacio Friedrich, Adrián David 2018-04-18 El ácido lipoteicóico (LTA) es un glicolípido constituyente de la pared celular de bacterias Gram positivas que presenta una gran variabilidad estructural entre especies, incluso dentro de un mismo género. Además, se ha demostrado que los LTA extraídos y purificados de diversas bacterias probióticas, ejercen efectos inmunomoduladores muy variados. Por lo tanto, se ha propuesto al LTA como una molécula clave para explicar la interacción entre bacterias probióticas y la salud del hospedador.\nPor otro lado, la radiación ultravioleta (rUV) impacta en la salud humana de manera fuertemente dependiente de la intensidad de exposición. Mientras que exposiciones controladas son cruciales para el metabolismo óseo y el normal funcionamiento del sistema inmune, exposiciones prolongadas están relacionadas a la incidencia de diversos tipos de cáncer. Este último fenómeno no sólo se debe a las alteraciones que la rUV genera directamente en el material genético, sino también al desarrollo y mantenimiento de un estado de inmunosupresión que posibilita el crecimiento tumoral.\nEn nuestro laboratorio, hemos demostrado que la administración oral de LTA de Lactobacillus rhamnosus GG retarda en el tiempo y disminuye en número la aparición de carcinomas de células escamosas (CCE) cutáneos en un modelo murino de rUV. A partir de este hallazgo, el objetivo de la presente tesis fue evaluar los mecanismos por los cuales el LTA ejerce su rol anti-tumoral en este modelo.\nDebido a que el LTA podría ser censado por células dendríticas (CDs) intestinales, analizamos la modulación de CDs derivadas de médula ósea (BMDC) al ser estimuladas con el LTA. Además, se evaluó el efecto que genera el LTA in vivo en el tejido linfoide asociado a intestino (GALT) y, en particular, en CDs intestinales. Por otro lado, para evaluar la capacidad del LTA oral en la reversión de la inmunosupresión por rUV, utilizamos un modelo de hipersensibilidad de contacto (CHS) y un modelo de transferencia adoptiva de células transgénicas OT-1. Finalmente, y dado que el LTA podría ejercer su rol anti-tumoral de manera independiente de la rUV, realizamos el tratamiento con LTA en animales con CCE ya establecidos, una vez suspendida la irradiación.\nEl LTA indujo la maduración de BMDC y estimuló la secreción de citoquinas pro-inflamatorias de manera dosis dependiente. A su vez, las BMDC estimuladas con LTA aumentaron su capacidad de presentación antigénica, favoreciendo un perfil de diferenciación Th17 in vitro.\nEn cuanto a la modulación del GALT, el LTA administrado por vía oral indujo el aumento transcripcional de citoquinas pro-inflamatorias, tanto en intestino delgado como en placas de Peyer (PP) y en ganglios mesentéricos. En particular, se detectaron aumentos de IL-12p40 e IFN-? en los sitios de inducción de la respuesta inmune, ambas compatibles con la diferenciación hacia un perfil Th1. Asimismo, el LTA redujo el número de CDs maduras en lámina propia, a la vez que aumentó la maduración de las CDs que permanecían en este tejido. Además, el LTA aumentó la población de CDs CD103+ en PP, lo que sugiere que el LTA estaría, además, fortaleciendo la homeostasis intestinal.\nEn el modelo de CHS, el LTA demostró revertir la inmunosupresión inducida por rUV. Los resultados indican que el LTA actúa evitando la pérdida de células de Langerhans en el ganglio drenante de piel (GP) por la rUV, a la vez que induce la maduración de otras poblaciones de CDs cutáneas que finalmente favorecen la activación de linfocitos T (LT) CD8+ en ganglios drenantes con capacidad de infiltrar la piel desafiada. En el modelo de transferencia adoptiva, el LTA no fue capaz de contrarrestar la disminución en la proliferación de LT CD8+ específicos inducida por la rUV luego de la inmunización con ovoalbúmina.\nPor último, el LTA fue capaz de ejercer su rol anti-tumoral en tumores de tipo CCE ya establecidos. Una vez suspendida la irradiación, y luego de 4 semanas de tratamiento oral, el LTA logró disminuir tanto el número de tumores como el área tumoral total. Por otro lado, el efecto observado fue dependiente de la administración sostenida del LTA, ya que el efecto anti-tumoral disminuyó una vez suspendido el tratamiento.\nEn conclusión, el LTA ejerce su rol anti-tumoral, por un lado, revirtiendo la inmunosupresión inducida por rUV y, por otro, potenciando la respuesta inmune anti-tumoral de manera independiente de la rUV.\nSi bien muchos de los beneficios de los microorganismos probióticos en la salud humana dependen de la viabilidad de los mismos, se ha demostrado que tanto probióticos muertos por calor, así como sus fracciones subcelulares pueden ejercer importantes efectos inmunomoduladores en el huésped. En este contexto, la posibilidad de enriquecer alimentos con moléculas aisladas, como el LTA, permite evitar riesgos relacionados a la utilización de bacterias vivas, así como también prescindir de cadenas de frío.\nEl estudio de los mecanismos involucrados en la compleja red establecida entre bacterias probióticas y el sistema inmune del huésped es un área de conocimiento en creciente desarrollo. Sin embargo, los mecanismos involucrados no han sido debidamente estudiados. En este sentido, la utilización de una molécula aislada de un microorganismo probiótico resulta un abordaje metodológico de mayor simpleza que el uso de microorganismos enteros, permitiendo dilucidar mecanismos involucrados en ésta compleja interacción.\nEn concordancia con la bibliografía, esta tesis demuestra que existe un diálogo activo y dinámico entre el sistema inmune intestinal y el sistema inmune cutáneo que ha sido pobremente estudiado hasta el momento y que puede resultar profundamente interesante para el abordaje terapéutico de diversas patologías cutáneas mediante la utilización de probióticos orales. application/pdf Malchiodi, Emilio Sales, María Elena Docena, Guillermo Probióticos Inmunidad Cáncer spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Biológicas Inmunomodulación generada por el ácido lipoteicóico extraído de la bacteria probiótica Lactobacillus rhamnosus GG. Efectos en células dendríticas y otras células del sistema inmune info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6393 https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6393.dir/6393.PDF

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