Estudios de los mecanismos de acción de 4-metilumbaliferona como potencial agente anti-tumoral en leucemias agudas

Fil: Díaz, Mariángeles. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Díaz, Mariángeles
Otros Autores: Lompardía, Silvina L.
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica 2020
Materias:
Reprogramación metabólica
4-metilumbaliferona
Ácido hialurónico
Leucemia aguda
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6355
https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6355.dir/6355.PDF
Aporte de:
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spelling I28-R145-HWA_63552025-06-24 Fil: Díaz, Mariángeles. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Lompardía, Silvina L. Hajos, Silvia E. Díaz, Mariángeles 2020-04-23 A pesar de los avances en el desarrollo de terapias que apunten a lograr la remisión\ncompleta y mejorar la calidad de vida de los pacientes diagnosticados con leucemia aguda,\nlas células tumorales adquieren la capacidad de evadir mecanismos de supresión tumoral y\nde desarrollar resistencia a la quimioterapia. A este hecho, se suman los efectos adversos de las terapias que resultan, en determinados contextos, en la muerte del paciente. Debido a\nesto el estudio de los mecanismos de acción de los fármacos resulta importante para\nconocer cuáles son los actores moleculares que desempeñan un papel clave en la activación y mantenimiento de la resistencia tumoral, y para anticipar los potenciales efectos adversos que presente la terapia.\nEl ácido hialurónico (AH) ha sido extensamente vinculado con mecanismos que favorecen\nla progresión tumoral y es por ello que se han desarrollado y se encuentran en estudio,\nnumerosas estrategias para mitigar sus efectos. 4-metilumbeliferona (4MU), es una droga\nconocida por su efecto como inhibidor de la biosíntesis de AH y hasta la fecha no se han\nreportado efectos adversos en pacientes y voluntarios sanos. Numerosos reportes han\npropuesto a esta droga como un potencial agente anti-tumoral. La mayoría de ellos se\nfundamenta en sus efectos anti-proliferativos, pro-apoptóticos y anti-metastásicos en\ntumores sólidos. Sin embargo, poco se sabe de sus efectos en procesos oncohematológicos.\nEn nuestro laboratorio se demostró que 4MU fue capaz de inhibir la proliferación en líneas\ncelulares humanas de leucemia mieloide crónica (LMC) mediante la inducción de\nsenescencia. Más aun, este compuesto logró sensibilizar a células de LMC humanas\nmultiresistentes al efecto de Vincristina y de Imatinib.\nEn función de todo lo mencionado, hipotetizamos que la desregulación del metabolismo de\nAH favorecería la progresión leucémica y su modulación mediante el empleo de 4MU,\nsería una interesante y novedosa estrategia terapéutica para leucemias agudas. Para abordar esta hipótesis, el objetivo general del presente trabajo de tesis fue estudiar los mecanismos de acción responsables de los efectos de 4MU sobre modelos de leucemia aguda en cuanto la proliferación celular, mecanismos de supresión tumoral, así como eventos de reprogramación metabólica. Por otro lado, se propuso evaluar el rol de 4MU en la modulación de la síntesis de ácido hialurónico y de sus receptores. Para cumplir con los\nobjetivos planteados se utilizaron como modelo de estudio las líneas celulares humanas de\nleucemia aguda THP-1, U937, Jurkat y K562.\nEn el presente trabajo se logró caracterizar a líneas celulares leucémicas humanas respecto\nde la síntesis de AH, así como la expresión de sus principales receptores CD44 y RHAMM.\nAsimismo, se demostró que el efecto de AH sobre las células dependen de su peso\nmolecular, su concentración y del tipo celular evaluado. 4MU fue capaz de inhibir la\nsíntesis de AH en las células THP-1, sin embargo esto no ocurrió en las células U937. En\nesta tesis se demostró que 4MU posee efectos anti-tumorales sobre células leucémicas\nhumanas. La inducción de mecanismos de supresión tumoral en estas líneas dependería de\nlas dosis de 4MU empleadas, así como del tipo celular. Por otro lado, el agregado de AH\nsolo logó prevenir de forma parcial los efectos anti-proliferativos en las células THP-1 y\npro-senescentes en las células U937. Por lo que se concluye que 4MU tendría efectos que\nresultan independientes de la inhibición de la síntesis de AH.\nSe demostró por primera vez que 4MU modula la expresión de los receptores CD44 y\nRHAMM en los modelos empleados y dichos efectos dependerían de la línea celular\nevaluada. Esta modulación, estaría asociada a cambios en el perfil metabólico de las\ncélulas, como se demostró en las líneas celulares K562 y U937, en donde 4MU generó una\nbaja en la utilización de glucosa y un incremento en el metabolismo de ácidos grasos y la\nutilización de glutamina. Todos los efectos observados en líneas celulares de LMA estarían\nasociados a un desbalance en la producción de ROS y a un incremento en la masa\nmitocondrial. Esto último, también fue observado en las células Jurkat.\nAdemás, se demostró por primera vez que 4MU es capaz de modular la expresión de\nCD147. La disminución observada en las líneas U937 estaría relacionada con los efectos\nanti-tumorales observados y acompañada de la disminución de la actividad MMP-2.\nFinalmente, en este trabajo de tesis se demuestra que 4MU es capaz de sensibilizar a líneas\ncelulares humanas de leucemia aguda a los efectos de quimioterápicos de uso común. Los\nefectos observados dependen tanto del tipo celular, como de la dosis de fármacos\nempleados.\nLos resultados obtenidos en la presente tesis amplían el conocimiento sobre los\nmecanismos de acción anti-tumorales de 4MU sobre células leucémicas humanas y\nproponen a CD147 como un nuevo blanco molecular de 4MU. Se postula a partir de la\npresente tesis a 4MU como una novedosa y potencial droga, que sola o en combinación con\notros fármacos, podría ser utilizada para el tratamiento de las leucemias agudas. application/pdf Calabrese, Graciela Paz, Cristina Fundia, Ariela Reprogramación metabólica 4-metilumbaliferona Ácido hialurónico Leucemia aguda spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Biológicas Estudios de los mecanismos de acción de 4-metilumbaliferona como potencial agente anti-tumoral en leucemias agudas info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6355 https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6355.dir/6355.PDF

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