Caracterización de tumores de mama según la expresión de P-Rex1 y análisis in vitro del rol de TGFB2 y los receptores ErbB como posibles activadores de vías de señalización asociados para la progresión del cáncer de mama

Rac1 is a Rho GTPasa widely involved in motility, mitogénesis,\ntransformation and metastasis. P-Rex1 is a Rac1 activator that is overexpressed\nin breast cancer and its silencing inhibits cell migration. P-Rex1\noverexpression is currently associated with luminal tumors. In this work, we\naimed to...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal: Lara Montero, Ángela
Otros Autores: Wertheimer, Eva
Formato: Tesis de maestría acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Facultad de Farmacia y Bioquímica 2018
Materias:
Cáncer de mama
P-Rex1
Señalización
HRG
Rac1
TGFB2
ErbB
Breast Cancer
Signaling
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=afamaster&cl=CL1&d=HWA_5918
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/afamaster/index/assoc/HWA_5918.dir/5918.PDF
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
id I28-R145-HWA_5918
record_format dspace
institution Universidad de Buenos Aires
institution_str I-28
repository_str R-145
collection Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA)
language Español
orig_language_str_mv spa
topic Cáncer de mama
P-Rex1
Señalización
HRG
Rac1
TGFB2
ErbB
Breast Cancer
P-Rex1
Signaling
HRG
Rac1
TGFB2
ErbB
Ciencias de la vida
spellingShingle Cáncer de mama
P-Rex1
Señalización
HRG
Rac1
TGFB2
ErbB
Breast Cancer
P-Rex1
Signaling
HRG
Rac1
TGFB2
ErbB
Ciencias de la vida
Lara Montero, Ángela
Caracterización de tumores de mama según la expresión de P-Rex1 y análisis in vitro del rol de TGFB2 y los receptores ErbB como posibles activadores de vías de señalización asociados para la progresión del cáncer de mama
topic_facet Cáncer de mama
P-Rex1
Señalización
HRG
Rac1
TGFB2
ErbB
Breast Cancer
P-Rex1
Signaling
HRG
Rac1
TGFB2
ErbB
Ciencias de la vida
description Rac1 is a Rho GTPasa widely involved in motility, mitogénesis,\ntransformation and metastasis. P-Rex1 is a Rac1 activator that is overexpressed\nin breast cancer and its silencing inhibits cell migration. P-Rex1\noverexpression is currently associated with luminal tumors. In this work, we\naimed to analyze the presence of P-Rex1 in samples from patients from the\nMarie Curie Hospital (Buenos Aires City), and determine its relationship with\nclinical and histopathological parameters. For this purpose, P-Rex1 levels\nwere determined in biopsies, tumors and adjacent tissue from primary\nsurgery in patients not undergoing neoadjuvant therapy. Our analysis\nrevealed high levels of P-Rex1 in both luminal and basal tumors. These\nresults confirm P-Rex1 potential as a therapeutic target not only for the\ntreatment of luminal tumors but also for a certain population of triple negative\npatients.\nHeregulin (HRG) is a ligand for tyrosine-kinase ErbB receptors that\ntriggers Rac1 activation of through P-Rex1 in breast cancer cells. This\nactivation leads to an increase in TGF?2 expression. In fact, the TGF? family\nis involved in cell migration and metastasis. Based on this background, we\naimed to study the dynamics of Rac1 activation by HRG and determine\nTGF?2 ability to induce migration and to interact with ErbB receptors in\nbreast cancer cell lines. Measurements of activated-Rac1 by pull down\nassays, measurement of mRNA by quantitative PCR and assessment of\nmigration by wound healing assays were performed. We conclude that HRG\nis necessary for the initial activation of Rac. Subsequently, breast cancer\ncells begin producing autocrine factors that are necessary for maintenance of\nHRG-initiated Rac1 activation. In addition, we show that HRG induces an\nincrease in mRNA of TGF?2 in a time-dependent manner. Moreover, the\nwound healing assays revealed that TGF?2 itself induces migration of breast\ncancer cells in a dose-dependent manner and that the combined addition of\nHRG and TGF?2 produces the same increase in cell migration as HRG\nalone. These results suggest that there is a sequential relationship between\nthe peak of Rac1 activation and the maximum increase of TGF?2. We\npropose that this cytokine is necessary for the maintenance of the phenotype\ntriggered by HRG in breast cancer cells.\nThe results obtained as a whole will contribute to establishing the\nprognostic and therapeutic value of P-Rex1 and the elucidation of relevant\nsignaling pathways for tumor progression. The determination of a cross\nsignaling between TGF?2 and HRG could contribute to the search for\nalternative therapies for breast cancer patients.
author2 Wertheimer, Eva
author_facet Wertheimer, Eva
Lara Montero, Ángela
format Tesis de maestría
Tesis de maestría
acceptedVersion
author Lara Montero, Ángela
author_sort Lara Montero, Ángela
title Caracterización de tumores de mama según la expresión de P-Rex1 y análisis in vitro del rol de TGFB2 y los receptores ErbB como posibles activadores de vías de señalización asociados para la progresión del cáncer de mama
title_short Caracterización de tumores de mama según la expresión de P-Rex1 y análisis in vitro del rol de TGFB2 y los receptores ErbB como posibles activadores de vías de señalización asociados para la progresión del cáncer de mama
title_full Caracterización de tumores de mama según la expresión de P-Rex1 y análisis in vitro del rol de TGFB2 y los receptores ErbB como posibles activadores de vías de señalización asociados para la progresión del cáncer de mama
title_fullStr Caracterización de tumores de mama según la expresión de P-Rex1 y análisis in vitro del rol de TGFB2 y los receptores ErbB como posibles activadores de vías de señalización asociados para la progresión del cáncer de mama
title_full_unstemmed Caracterización de tumores de mama según la expresión de P-Rex1 y análisis in vitro del rol de TGFB2 y los receptores ErbB como posibles activadores de vías de señalización asociados para la progresión del cáncer de mama
title_sort caracterización de tumores de mama según la expresión de p-rex1 y análisis in vitro del rol de tgfb2 y los receptores erbb como posibles activadores de vías de señalización asociados para la progresión del cáncer de mama
publisher Facultad de Farmacia y Bioquímica
publishDate 2018
url http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=afamaster&cl=CL1&d=HWA_5918
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/afamaster/index/assoc/HWA_5918.dir/5918.PDF
work_keys_str_mv AT laramonteroangela caracterizaciondetumoresdemamasegunlaexpresiondeprex1yanalisisinvitrodelroldetgfb2ylosreceptoreserbbcomoposiblesactivadoresdeviasdesenalizacionasociadosparalaprogresiondelcancerdemama
_version_ 1766017553828675584
spelling I28-R145-HWA_59182022-04-12 Rac1 is a Rho GTPasa widely involved in motility, mitogénesis,\ntransformation and metastasis. P-Rex1 is a Rac1 activator that is overexpressed\nin breast cancer and its silencing inhibits cell migration. P-Rex1\noverexpression is currently associated with luminal tumors. In this work, we\naimed to analyze the presence of P-Rex1 in samples from patients from the\nMarie Curie Hospital (Buenos Aires City), and determine its relationship with\nclinical and histopathological parameters. For this purpose, P-Rex1 levels\nwere determined in biopsies, tumors and adjacent tissue from primary\nsurgery in patients not undergoing neoadjuvant therapy. Our analysis\nrevealed high levels of P-Rex1 in both luminal and basal tumors. These\nresults confirm P-Rex1 potential as a therapeutic target not only for the\ntreatment of luminal tumors but also for a certain population of triple negative\npatients.\nHeregulin (HRG) is a ligand for tyrosine-kinase ErbB receptors that\ntriggers Rac1 activation of through P-Rex1 in breast cancer cells. This\nactivation leads to an increase in TGF?2 expression. In fact, the TGF? family\nis involved in cell migration and metastasis. Based on this background, we\naimed to study the dynamics of Rac1 activation by HRG and determine\nTGF?2 ability to induce migration and to interact with ErbB receptors in\nbreast cancer cell lines. Measurements of activated-Rac1 by pull down\nassays, measurement of mRNA by quantitative PCR and assessment of\nmigration by wound healing assays were performed. We conclude that HRG\nis necessary for the initial activation of Rac. Subsequently, breast cancer\ncells begin producing autocrine factors that are necessary for maintenance of\nHRG-initiated Rac1 activation. In addition, we show that HRG induces an\nincrease in mRNA of TGF?2 in a time-dependent manner. Moreover, the\nwound healing assays revealed that TGF?2 itself induces migration of breast\ncancer cells in a dose-dependent manner and that the combined addition of\nHRG and TGF?2 produces the same increase in cell migration as HRG\nalone. These results suggest that there is a sequential relationship between\nthe peak of Rac1 activation and the maximum increase of TGF?2. We\npropose that this cytokine is necessary for the maintenance of the phenotype\ntriggered by HRG in breast cancer cells.\nThe results obtained as a whole will contribute to establishing the\nprognostic and therapeutic value of P-Rex1 and the elucidation of relevant\nsignaling pathways for tumor progression. The determination of a cross\nsignaling between TGF?2 and HRG could contribute to the search for\nalternative therapies for breast cancer patients. Fil: Lara Montero, Ángela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Facultad de Farmacia y Bioquímica Wertheimer, Eva Lara Montero, Ángela 2018-07-03 Rac1 es una Rho GTPasa ampliamente implicada en motilidad,\nmitogénesis, transformación y metástasis. P-Rex1 es un activador de Rac1\nque se encuentra sobre expresado en cáncer de mama y su silenciamiento\ninhibe la migración celular. La sobreexpresión de P-Rex1 está asociada a\ntumores de tipo luminal. En este trabajo nos propusimos analizar la\npresencia de P-Rex1 en muestras de pacientes provenientes del Hospital\nMarie Curie de la Ciudad de Buenos Aires, y determinar su relación con\nparámetros clínicos e histopatológicos. Para tal fin, se determinaron los\nniveles de P-Rex1 en biopsias, tumores y tejido adyacente provenientes de\ncirugía primaria de pacientes no sometidas a terapia neoadyuvante. Nuestro\nanálisis reveló altos niveles de P-Rex1, no solo en muestras de tipo luminal\nsino también en los tumores de tipo basal. Estos resultados confirman el\npotencial de P-Rex1 como target terapéutico tanto para el tratamiento de\ntumores luminales como para cierta población de pacientes triple negativos.\nLa heregulina (HRG) es un ligando de los receptores tirosina quinasa\nErbB que gatilla la activación de Rac1 a través de P-Rex1 en células de\ncáncer de mama. Dicha activación conduce a un aumento en la expresión de\nTGF?2. De hecho, la familia TGF? está involucrada en migración celular y\nmetástasis. Basados en estos antecedentes nos propusimos estudiar las\ndinámicas de activación de Rac1 por HRG y determinar la capacidad de\nTGF?2 de inducir migración y de interactuar con los receptores ErbB en\nlíneas celulares de cáncer de mama. Se realizaron mediciones de Rac1\nactivado por ensayos de pull down, mediciones de ARNm por PCR\ncuantitativa y ensayos de migración por cicatrización de herida. Concluimos\nque la HRG es necesaria para la activación inicial de Rac. Posteriormente,\nlas células comienzan a producir factores autócrinos que son necesarios\npara el mantenimiento de la activación de Rac1 iniciada por HRG. Además,\nmostramos que HRG induce un aumento de ARNm de TGF?2 de forma\ndependiente del tiempo. Es más, los ensayos de cicatrización de heridas\nrevelaron que TGF?2 en sí mismo induce la migración de las células de\ncáncer de mama de una manera dependiente de la dosis y que la adición\ncombinada de HRG y TGF?2 produce el mismo aumento en la migración\ncelular que HRG solo. Estos resultados sugieren que existe una relación\nsecuencial entre el pico de activación de Rac1 y el aumento máximo de\nTGF?2. Proponemos que esta citoquina es necesaria para el mantenimiento\ndel fenotipo desencadenado por HRG de las células de cáncer de mama.\nLos resultados obtenidos en su conjunto contribuirán a establecer el\nvalor pronostico y terapéutico de P-Rex1 y a la dilucidación de vías de\nseñalización relevantes para la progresión tumoral. La determinación de una\nseñalización cruzada entre TGF?2 y HRG podría contribuir a la búsqueda de\nterapias alternativas para pacientes con cáncer de mama. application/pdf Salatino, Mariana Candolfi, Mariana Fabris, Victoria Cáncer de mama P-Rex1 Señalización HRG Rac1 TGFB2 ErbB Breast Cancer P-Rex1 Signaling HRG Rac1 TGFB2 ErbB spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Caracterización de tumores de mama según la expresión de P-Rex1 y análisis in vitro del rol de TGFB2 y los receptores ErbB como posibles activadores de vías de señalización asociados para la progresión del cáncer de mama info:eu-repo/semantics/masterThesis info:ar-repo/semantics/tesis de maestría info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=afamaster&cl=CL1&d=HWA_5918 http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/afamaster/index/assoc/HWA_5918.dir/5918.PDF

Ejemplares similares