Participación del receptor H4 de histamina en la transición epiterial-mesenquimática de células de carcinoma mamario humano MDA-MB-231

Metastases are the cause of 90% of human cancer deaths. The mesenchymal epithelial transition (EMT) is a process that contributes to invasion and metastasis. During EMT epithelial cells acquire a more elongated morphology, exhibit changes in adhesion, motility and ability to degrade the extracellula...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal: Táquez Delgado, Mónica Alejandra
Otros Autores: Cricco, Graciela P.
Formato: Tesis de maestría acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Facultad de Farmacia y Bioquímica 2017
Materias:
Histamina
Cáncer de mama
MDA-MB-231
Transición epitelial mesenquimática
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=afamaster&cl=CL1&d=HWA_5914
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/afamaster/index/assoc/HWA_5914.dir/5914.PDF
Aporte de:
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Preliminary results from our studies indicated that stimulation of histamine H4 receptor in MDA-MB-231 cells reproduces the effects observed with histamine at low doses whereas H2 receptor stimulation is associated with effects obtained with doses of histamine greater than 10 ?M.\nThe objective of this work was to go further into the study of the role of histamine H4 receptor in the TEM of the triple negative mammary carcinoma MDA-MB-231 human cell, evaluating morphological changes, molecular and functional markers and some components of potential signaling pathways involved as well as the activation of TGF-? type I receptor induced by H4 agonists.\nThe H4 agonists promoted cell scattering, increased the expression of the mesenchymal marker vimentin and increased nuclear localization or/and the expression of ?-catenin and Slug transcription factor. Significant improvements in MMP9 metalloproteinase activity, cell migration and invasion were also observed. We also demonstrated that phosphorylation of c-Src protein kinase was involved in cell migration among other characteristic events of TEM. Previous treatment of mammary tumor cells with the H4 antagonist JNJ7777120 blocked the effects produced by H4 agonists and helped to highlight the role of the H4 receptor in the induction of TEM-related events. Moreover, H4 agonists increased the expression of TGF-?1 in MDA-MB-231 cells whereas the use\nof the TGF-? type I receptor kinase inhibitor suggested a potential crosstalk between both receptors to promote TEM through a signaling involving Src phosphorylation.\nIn summary, the results of this work indicate that stimulation of histamine H4 receptors favors the expression of the invasive phenotype in MDA-MB-231 cells and the activation of TGF-? Type I receptor.\nBasal and triple-negative tumors are difficult to treat, biologically more aggressive, and of very poor prognosis. We believe that the identification of factors that initiate, modulate and execute EMT-related events could provide the basis for the development of more efficient strategies to fight against metastasis of epithelial cancers, providing targets for the improvement of therapies that address pharmacological modification of pathways and signaling elements. Fil: Táquez Delgado, Mónica Alejandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Facultad de Farmacia y Bioquímica Cricco, Graciela P. Táquez Delgado, Mónica Alejandra 2017-11-01 El 90% de las muertes por cáncer se debe a la formación de metástasis. La transición epitelial\nmesenquimática (TEM) es un proceso que contribuye en muchos casos a la invasión y\nmetástasis. Durante la TEM, las células epiteliales adquieren una morfología ahusada,\nexhiben cambios en la adhesión, en la motilidad y en la capacidad para degradar la matriz\nextracelular, así como resistencia a la apoptosis.\nPreviamente demostramos que la histamina es capaz de modular en forma diferencial la\nmigración y la actividad gelatinolítica en las células tumorales mamarias MDA-MB-231,\nestimulando con dosis menores a 1 ?M e inhibiendo con dosis mayores que 10 ?M. Resultados\npreliminares de nuestros estudios indicaron que la estimulación del receptor H4 en las células\nMDA-MB-231 reproduce los efectos observados con histamina a bajas dosis mientras que la\nestimulación del receptor H2 se asocia a los efectos obtenidos con dosis de histamina mayores\nque 10 ?M.\nEl objetivo de este trabajo fue profundizar el estudio de la participación del receptor H4 de\nhistamina en la TEM inducida por ligandos H4 en la línea celular humana de carcinoma\nmamario triple negativo MDA-MB-231, evaluando los cambios morfológicos, los marcadores\nmoleculares y funcionales, algunos componentes de potenciales vías de señalización así como\nla participación del receptor de tipo I del TGF-?.\nLos agonistas H4 empleados promovieron la pérdida del contacto intercelular, el aumento del\nmarcador mesenquimático vimentina, y la mayor localización nuclear y/o expresión de ?-\ncatenina y del factor de transcripción Slug. También se observaron mejoras significativas en\nla actividad de la metaloproteasa MMP9, en la migración y en la invasión celular. Asimismo,\ndemostramos que la fosforilación de la proteína quinasa c-Src está implicada en la migración\ncelular entre otros eventos característicos de la TEM. El tratamiento previo de las células\ntumorales mamarias con el antagonista H4 JNJ7777120 bloqueó los efectos producidos por\nlos agonistas H4 y contribuyó a destacar el papel del receptor H4 en la inducción de eventos\nrelacionados con la TEM. Por otra parte, los agonistas H4 aumentaron la expresión del factor\nTGF-?1 en las células MDA-MB-231 mientras que el empleo del inhibidor de la actividad\nquinasa del receptor de tipo I de TGF-? expuso una potencial comunicación entre ambos\nreceptores para promover la TEM a través de una señalización que involucra la fosforilación\nde Src.\nEn resumen, los resultados de este trabajo indican que la activación de los receptores H4 de\nhistamina favorece la expresión del fenotipo invasivo en las células MDA-MB-231 y que la TEM\ninducida por los agonistas H4 podría estar mediada por la activación del receptor de tipo I de\nTGF-?.\nLos tumores de tipo basal y triple negativo son difíciles de tratar, biológicamente más agresivos\ny de muy mal pronóstico. Pensamos que la identificación de factores que inician, modulan y\nejecutan la cascada de eventos de la TEM podría proveer las bases para el desarrollo de\nestrategias más eficientes en la lucha contra la progresión a la metástasis de los cánceres\nepiteliales, proporcionando blancos para el desarrollo de tratamientos que se dirijan a la\nmodificación farmacológica de las vías y elementos de señalización. application/pdf Randi, Andrea Politi, Pedro Fiszman, Gabriel Histamina Cáncer de mama MDA-MB-231 Transición epitelial mesenquimática spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Participación del receptor H4 de histamina en la transición epiterial-mesenquimática de células de carcinoma mamario humano MDA-MB-231 info:eu-repo/semantics/masterThesis info:ar-repo/semantics/tesis de maestría info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=afamaster&cl=CL1&d=HWA_5914 http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/afamaster/index/assoc/HWA_5914.dir/5914.PDF

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