Aplicación biotecnológica de los organismos C. elegans y D. reriopara el descubrimiento de los nuevos fármacos : utilización de mutantes de la vía de MAPK como modelos de cáncer de colon

New strategies for developing K-Ras inhibitors are needed. The aim of this work is to use a novel and integrative protocol in order to develop molecules that can bind to Ras and inhibit it proliferative activity.\nFirst of all, a docking in silico strategy was used and the interaction of a virtual...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal: Bichara, Darío Román
Otros Autores: Moglioni, Albertina
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Facultad de Farmacia y Bioquímica 2018
Materias:
C. elegans
D. rerio
K-Ras
Cáncer de colon
Biotecnología
Fármacos
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_3158
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_3158.dir/3158.PDF
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
id I28-R145-HWA_3158
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spelling I28-R145-HWA_31582021-12-20 New strategies for developing K-Ras inhibitors are needed. The aim of this work is to use a novel and integrative protocol in order to develop molecules that can bind to Ras and inhibit it proliferative activity.\nFirst of all, a docking in silico strategy was used and the interaction of a virtual library of drug-like molecules was explored. Having identified the best candidates, those were purchased to commercial vendors and their activity was tested in vivo in the model C. elegans. In addition, the fish D. rerio was used for evaluating their toxicity.\nUsing these two approaches in an iterative way, two molecules were recognized. The process was continued by testing them on cell cultures in vitro and in rodent models in vivo: Those molecules that showed better activity on cell cultures were chemically modified looking for an improved activity profile. Once a candidate was observed, it was synthetized and it activity and toxicity was measured in an in vivo model for liver metastases, presenting favorable results, reducing the amount of mice showing metastases and metastases spots on them. \n Fil: Bichara, Darío Román. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Moglioni, Albertina Facultad de Farmacia y Bioquímica Simonetta, Sergio Bichara, Darío Román 2018-02-15 Dada la necesidad de una estrategia novedosa para la búsqueda de inhibidores de la proteína K-Ras, en este trabajo se decidió abordar la exploración de moléculas con actividad inhibitoria de dicha proteína siguiendo un protocolo de trabajo original e integrativo.\nEn una primera etapa de docking in silico, se evaluaron las interacciones de cada molécula con la proteína blanco, dando como resultado un score de interacción. Habiendo identificado los mejores candidatos, se adquirieron aquellas moléculas que mostraron una unión más favorable al sitio propuesto y se hizo uso de modelos in vivo simples como el nematodo C. elegans y del pez D. rerio para evaluar su actividad y toxicidad. \nDe esta manera, se identificaron dos moléculas que continuaron el proceso hacia una tercera etapa, de experimentos en cultivo de células in vitro y de uso de roedores para pruebas in vivo. Estas moléculas fueron evaluadas in vitro, modificadas químicamente y vueltas a evaluar, hasta que se obtuvo una molécula con la potencia adecuada. Ésta fue probada en un modelo in vivo de cáncer colorrectal con metástasis hepática, evaluando tanto su actividad anti-metastásica como su toxicidad a nivel macromolecular, dando resultados favorables. application/pdf Davio, Carlos Costas, Mónica Alonso, Daniel spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ C. elegans D. rerio K-Ras Cáncer de colon Biotecnología Fármacos Ciencias de la vida Aplicación biotecnológica de los organismos C. elegans y D. reriopara el descubrimiento de los nuevos fármacos : utilización de mutantes de la vía de MAPK como modelos de cáncer de colon info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_3158 http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_3158.dir/3158.PDF
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