Movilización de células de médula ósea : una herramienta para promover la remielinización y la regeneración en el Sistema Nervioso Periférico

Fil: Piñero, Gonzalo Miguel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina

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Detalles Bibliográficos
Autor principal:	Piñero, Gonzalo Miguel
Otros Autores:	Setton-Avruj, Patricia
Formato:	Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:	Español
Publicado:	Facultad de Farmacia y Bioquímica 2019
Materias:	Células Médula ósea Remielinización Regeneración Sistema nervioso periférico Ciencias de la vida
Acceso en línea:	http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_3061 http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_3061.dir/3061.PDF
Aporte de:	Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires

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Transcurridas 72 horas, los macrófagos se convierten en la población leucocitaria dominante\ny son quienes completan la remoción de los restos celulares y de mielina, permitiendo entonces la regeneración axonal y\nla consecuente remielinización.\nLas células mononucleares de médula ósea (CMMO) incluyen diferentes poblaciones celulares entre las que se encuentran\nrepresentantes de los linajes monocítico y linfocitario y los precursores endoteliales. Pese a ser una fracción heterogénea\ncontienen una población minoritaria de células multipotentes (células madre mesenquimales), son de fácil obtención y\ntienen un alto potencial de diferenciación a varios linajes celulares bajo ciertas condiciones del entorno. Es por ello que se\nhan propuesto como estrategia terapéutica en diversas patologías como soporte de la regeneración.\nCon el objeto de evaluar los efectos benéficos de las CMMO sobre la recuperación estructural y funcional del sistema\nnervioso periférico, en nuestro laboratorio se utilizaron dos modelos de degeneración walleriana, uno irreversible como\nla ligación y otro reversible como la compresión del nervio ciático. En ambos modelos experimentales se demostró la\nmigración espontánea de las CMMO endógenas o post trasplante a la zona desmielinizada del nervio ciático, y sus efectos\npositivos sobre la regeneración axonal y la remielinización. Asimismo, las CMMO demostraron tener efecto analgésico\nal evitar el desarrollo del dolor neuropático característico de la lesión y promover la recuperación del nervio en términos\nfuncionales.\nEn el presente trabajo se propuso analizar el comportamiento de las CMMO en etapas tempranas y tardías de la lesión,\ny de este modo ahondar en los mecanismos involucrados en el citado efecto benéfico. Para ello se recurrió al aislamiento\nde CMMO de ratas genéticamente modificadas para la expresión de la proteína fluorescente verde bajo un promotor\nconstitutivo. Inicialmente se realizó una caracterización de las poblaciones celulares contenidas en las CMMO, y\nposteriormente se validó la utilización de CMMO aisladas de los animales transgénicos, en términos de su capacidad de\nmigrar, incorporarse al tejido dañado y promover la regeneración axonal, remielinización y recuperación funcional. La\nexpresión de GFP permitió hallar las células trasplantadas por vía sistémica, hasta 60 días luego de la lesión. Algunas\nde ellas demostraron ser capaces de expresar marcadores ausentes antes del trasplante, es decir, cambios fenotípicos\ncompatibles con un proceso de transdiferenciación a CS.\nHabiendo observado que una proporción significativamente grande de células abandona el tejido luego de dos a tres\nsemanas de producida la lesión, se propuso dilucidar si la terapia celular tenía un efecto modulador sobre la primera fase,\nes decir, la respuesta inflamatoria. Para ello, se debió validar el modelo experimental en ratones. Una vez comprobada\nla reproducibilidad del mismo, se recurrió a la técnica de qPCR para evaluar cambios en la expresión de los ARNm de\nlas principales citoquinas y enzimas involucradas. Posteriormente, a través de citometría de flujo multiparamétrica, se\nResumen\nResumen 13\nanalizó el fenotipo de los macrófagos en la zona distal a la lesión. En conjunto, los resultados mostraron que las células\nde médula ósea disminuyen la expresión de ciertos marcadores proinflamatorios y anticipan la expresión de marcadores\nantiinflamatorios.\nLa búsqueda de nuevas estrategias farmacológicas que aceleren la recuperación del nervio lesionado, y su aplicación\nen terapias combinadas, también es parte de los intereses de nuestro grupo. Por ello, se inició un estudio focalizado en\nlos efectos del litio en CS aisladas, y en sistemas de co-cultivos con neuronas embrionarias. Se evaluaron los cambios\nmorfológicos, la supervivencia, proliferación y diferenciación de las CS. Los resultados mostraron que el litio per se no\nfue capaz de promover la proliferación y diferenciación de las CS en cultivo y, cuando se administró junto con señales\ninductivas de dichos procesos, también evitó el reingreso en el ciclo celular y la expresión de marcadores específicos de\nCS diferenciadas. La acción antagónica del litio demostró ser reversible y específica. En ensayos de co-cultivo, impidió\nla formación de mielina sin afectar la capacidad de las CS para interactuar con los axones o sintetizar los componentes\nde la lámina basal. Llamativamente, el tratamiento con litio no indujo la degradación de la mielina preformada o la\ndesdiferenciación de las CS.\nLa capacidad del litio para impedir la transición hacia un fenotipo mielinizante, proporcionó una forma única de interferir\nfarmacológicamente con el inicio de la mielinización. Considerando la reversibilidad de la acción y su reconocida\ncapacidad inductora de los procesos autofágicos, se iniciaron estudios para evaluar su efectividad in vivo, y así maximizar\nla eficiencia de la reparación del tejido nervioso y la remielinización de las CMMO. Hasta el momento, la administración\noral de litio, combinada o no con el trasplante por vía sistémica de CMMO, no demostró tener efectos benéficos notorios\nsobre la recuperación estructural y funcional del nervio dañado. application/pdf Favale, Nicolás Rosenstein, Ruth Correale, Jorge Células Médula ósea Remielinización Regeneración Sistema nervioso periférico spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Movilización de células de médula ósea : una herramienta para promover la remielinización y la regeneración en el Sistema Nervioso Periférico info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_3061 http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_3061.dir/3061.PDF

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