Acción biológica de la inmunofilina de alto peso molecular FKBP51 en procesos malignos

Immunophilins are a family of proteins with peptidylprolyl-isomerase activity that bind immunosuppressive drugs. FKBP51 is an Hsp90-binding cochaperone able to bind the macrolide FK506. In this study, it is demonstrated that FKBP51 is a phosphoprotein whose phosphorylation status affects its subcell...

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Autor principal: Zgajnar, Nadia Romina
Otros Autores: Álvarez, Élida
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Facultad de Farmacia y Bioquímica 2017
Materias:
hTERT
FKBP51
Cancer
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_2823
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Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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spelling I28-R145-HWA_28232020-08-07 Immunophilins are a family of proteins with peptidylprolyl-isomerase activity that bind immunosuppressive drugs. FKBP51 is an Hsp90-binding cochaperone able to bind the macrolide FK506. In this study, it is demonstrated that FKBP51 is a phosphoprotein whose phosphorylation status affects its subcellular localization. This is regulated by the hormonal balance. An important fraction of FKBP51 is mitochondrial and translocates to the nucleus upon the onset of stress. Moreover, FKBP51 shows antiapoptotic properties and is overexpressed in cancer cells. The hTERT subunit of telomerase is also an Hsp90 client?protein highly expressed in cancer cells. FKBP51 co?immunoprecipitates with hTERT?HSP90 complexes. Both the Hsp90 inhibitor radicicol and the overexpression of the immunophilin TPR domain (required for such association) relocalizes hTERT to the cytoplasm. Importantly, telomerase activity is significantly enhanced by FKBP51. In vitro treatment of tumor cells with FK506 decreases cell viability, whereas in vivo treatment of Scid/Nod mice carrying xenographic tumors, significantly decreases tumor growth. Inasmuch as FK506 could also be bound by other immunophilins, SAFit2, a new selective compound for FKBP51 was assayed showing similar results. These studies demonstrate that FKBP51 is a novel antiapoptotic factor related to tumor development. Fil: Zgajnar, Nadia Romina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Álvarez, Élida Facultad de Farmacia y Bioquímica Galigniana, Mario Daniel Zgajnar, Nadia Romina 2017-11-27 Las inmunofilinas son proteínas con actividad enzimática de peptidilprolyl-isomerasa que unen drogas inmunosupresoras. La inmunofilina FKBP51 forma complejos con la chaperona HSP90 y une al macrólido FK506. En este trabajo, demostramos que FKBP51 es una fosfoproteína cuyo grado de fosforilación condiciona su localización subcelular, siendo ello regulado por balance hormonal. Una importante fracción subcelular de FKBP51 es mitocondrial, migra al núcleo por estrés, cumple funciones antiapoptóticas, y es sobreexpresada por células tumorales. La subunidad hTERT de telomerasa también es una proteína-cliente de HSP90 fuertemente inducida en células cancerosas. Demostramos que FKBP51 co-inmunoprecipita con complejos hTERT?HSP90. Tanto el inhibidor de HSP90 radicicol como la sobreexpresión del dominio TPR de FKBP51 (el interactuante con HSP90) favorecen la relocalización citoplásmica de hTERT. La actividad enzimática de telomerasa es significativamente mejorada por FKBP51. Tratamientos de células tumorales con FK506 muestran una disminución de la vibilidad celular, y tratamientos de ratones Scid/Nod portando tumores xenográficos con FK506 mostraron una significativa reducción del crecimiento tumoral. Como FK506 muestra afinidad por otras inmunofilinas, ensayamos a una nueva droga sintética que es selectiva para FKBP51, SAFit1, la que mostró resultados similares. Estos estudios demuestran que FKBP51 es un nuevo factor antiapoptótico relacionado con el desarrollo tumoral. application/pdf Taira, Carlos Cánepa, Eduardo Juvenal, Guillermo hTERT FKBP51 Cancer spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Acción biológica de la inmunofilina de alto peso molecular FKBP51 en procesos malignos info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_2823 http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_2823.dir/2823.PDF
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