Caracterización de las alteraciones plaquetarias inducidas por interferones tipo I
Fil: Rivadeneyra, Leonardo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
Guardado en:
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Facultad de Farmacia y Bioquímica
2016
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I28-R145-HWA_26652020-02-04 Fil: Rivadeneyra, Leonardo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Schattner, Mirta Scazziota, Alejandra Facultad de Farmacia y Bioquímica Pozner, Roberto Rivadeneyra, Leonardo 2016-02-22 Los interferones tipo I (IFN I) son elementos claves en la respuesta inmune antiviral que regulan diferentes procesos de varios tipos celulares gracias a su capacidad inmunomoduladora y antiproliferativa. Varios tipos de interferones han sido aprobados para su uso en humanos para el tratamiento de la hepatitis C y, junto con la quimioterapia y la radioterapia, en el tratamiento del cáncer entre otros. A pesar de sus efectos beneficiosos, uno de los efectos no deseados es la inducción de trombocitopenia debido a su efecto antiproliferativo. Además, la disminución del número de plaquetas es un fenómeno frecuentemente observado durante el curso de diferentes infecciones virales. Estudios previos incluyendo reportes de nuestro grupo, mostraron que los IFN I eran capaces de regular selectivamente la producción plaquetaria abriendo nuevos mecanismos sobre el modo de acción de esta citoquina. De esta manera, en este trabajo de Tesis profundizamos el conocimiento del rol de los IFN I sobre el proceso de megacario/trombopoyesis. Utilizando un modelo de generación de megacariocitos y producción de plaquetas humanas in vitro encontramos que el Poly (I:C) (mimético de los productos ARN doble cadena de replicación viral e inductor de la síntesis de IFN I), además de alterar cuantitativamente la biogénesis plaquetaria, también produce alteraciones a nivel cualitativo ya que las plaquetas de cultivos tratados con este ARN doble cadena presentaron una menor capacidad de unir fibrinógeno, una de sus principales funciones hemostáticas. Esta alteración fue reproducida por IFN? y ??recombinante humano y no estuvo asociada a una menor expresión de su principal receptor, la integrina ?IIb?3. Los hallazgos in vitro fueron confirmados en modelos experimentales in vivo en los cuales se observó que la administración de Poly (I:C) en ratones indujo un aumento en los niveles de IFN? tanto plasmáticos como medulares. Este aumento se vio acompañado de una disminución en el recuento plaquetario y un aumento en el volumen plaquetario medio (VPM). La trombocitopenia no fue debida a un mayor consumo de plaquetas ni a un menor número de megacariocitos, sino a un aumento en el tamaño de los mismos y un menor contacto con los sinusoides medulares. Las plaquetas de los animales tratados mostraron disminuida su función hemostática (unión de fibrinógeno y liberación de factor von Willebrand) y pro inflamatoria (exposición de P-selectina, formación de agregados mixtos y liberación de RANTES). La alteración en el recuento y la funcionalidad plaquetaria tuvieron un fuerte impacto en la hemostasia primaria prolongando el tiempo de sangría y disminuyendo la adhesión de las plaquetas. Sin embargo, de manera contraria, el spreading plaquetario y la retracción del coágulo fueron mayores. Las alteraciones observadas tanto en el tamaño de los megacariocitos como en su distribución en la médula ósea, así como en las respuestas efectoras de las plaquetas mostraron una correlación lineal con los niveles de IFN I producidos, fueron reproducidas por la administración de Imiquimod (un inductor de IFN I estructural y funcionalmente diferente al Poly (I:C)) y ninguna de ellas se observó en ratones deficientes del receptor de los IFN I que fueron tratados con ambos inductores. En conjunto, estos datos presentan a los IFN I como nuevos reguladores de la megacario/trombopoyesis y señalan que el aumento de estas citoquinas podría ser uno de los mecanismos asociados a la trombocitopenia que subyace a las infecciones virales u otras patologías que cursan con altos niveles de IFN I. Además, estos hallazgos abren nuevas avenidas para la investigación de los procesos que subyacen a la fisiopatología de la biogénesis plaquetaria. application/pdf Lazarowski, Alberto Diez, Roberto A. Lázzari, María A. Interferón Plaquetas Poly (I:C) spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencia de la vida Caracterización de las alteraciones plaquetarias inducidas por interferones tipo I info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_2665 http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_2665.dir/2665.PDF |