Estudio de los mecanismos de muerte celular y de protección endógena inducidos por la toxicidad aguda del cobre

Copper (Cu) accumulation results toxic for cells, as observed in Wilson?s Disease. Nonetheless, the molecular mechanisms driving cell death upon intracellular Cu overload remain yet unveiled. Objective: to determine whether oxidative stress constitutes the driving force of Cu induced cell death, to...

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Autor principal: Saporito Magriñá, Christian Martín
Otros Autores: Repetto, Marisa Gabriela
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Facultad de Farmacia y Bioquímica 2018
Materias:
Cobre
Glutatión
Proteostasis
Estrés oxidativo
Ciencia de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_2097
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_2097.dir/2097.PDF
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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spelling I28-R145-HWA_20972019-09-25 Copper (Cu) accumulation results toxic for cells, as observed in Wilson?s Disease. Nonetheless, the molecular mechanisms driving cell death upon intracellular Cu overload remain yet unveiled. Objective: to determine whether oxidative stress constitutes the driving force of Cu induced cell death, to identify additional processes which may be involved and to comprehend the endogenous protection mechanism. Results: whereas Cu overload generates oxidative stress in rats and cultured cells, this held no correlation with cell sensitivity to the metal and the treatment with N-acetylcysteine did not protect the cells. The cell transcriptome showed an intense heat shock response in absence of an antioxidant response. The Cu2+/Cu1+ ions induced protein aggregation in a direct manner and metal toxicity is potentiated by pro-aggregating stimuli, but not by pro-oxidant stimuli. Meanwhile, glutathione resulted to be an endogenous protective molecule capable of inactivating Cu and preventing a broad spectrum of biochemical reactions, independently of its antioxidant features. Conclusion: Cu induced cell death is driven by altered proteostasis, whereas glutathione prevents this interaction. Fil: Saporito Magriñá, Christian Martín. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Facultad de Farmacia y Bioquímica Repetto, Marisa Gabriela Saporito Magriñá, Christian Martín 2018-03-14 La acumulación intracelular de cobre (Cu) resulta tóxica para las células, como se observa en la enfermedad de Wilson. Sin embargo, aún no se conocen los mecanismos moleculares que conducen a la muerte celular en la sobrecarga intracelular de Cu. Objetivo: determinar si el estrés oxidativo constituye la fuerza impulsora de la muerte celular inducida por Cu, identificar procesos adicionales que puedan estar involucrados y comprender el mecanismo de protección endógena. Resultados: si bien la sobrecarga de Cu genera estrés oxidativo en ratas y células en cultivo, ésta no mantuvo correlación con la sensibilidad de las células al metal y el tratamiento con N-acetilcisteína no protegió a las células. El transcriptoma de las células mostró una intensa respuesta de choque térmico en ausencia de una respuesta antioxidante. Los iones Cu2+/Cu1+ promueven la agregación proteica de manera directa y la toxicidad del metal se potencia con estímulos pro-agregantes, pero no pro-oxidantes. Por su parte, el glutatión resultó ser una molécula endógena protectora capaz de inactivar al Cu y prevenir un amplio espectro de reacciones bioquímicas, independientemente de sus propiedades antioxidantes. Conclusión: la muerte celular inducida por Cu es impulsada por la alteración de la proteostasis, mientras que el glutatión previene esta interacción. application/pdf Sotelo, Ana Rendina, Alicia Vila Petroff, Martín Cobre Glutatión Proteostasis Estrés oxidativo spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencia de la vida Estudio de los mecanismos de muerte celular y de protección endógena inducidos por la toxicidad aguda del cobre info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_2097 http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_2097.dir/2097.PDF
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