Daño oxidativo y respuesta antioxidante en la toxicidad del hierro, cobre y material particulado

Fil: Musacco Sebio, Rosario Natalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Musacco Sebio, Rosario Natalia
Otros Autores: Repetto, Marisa Gabriela
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Facultad de Farmacia y Bioquímica 2017
Materias:
Hierro
Cobre
Material articulado
Daño oxidativo
Antioxidantes
Ciencia de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_1845
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_1845.dir/1845.PDF
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spelling I28-R145-HWA_18452019-09-25 Fil: Musacco Sebio, Rosario Natalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Facultad de Farmacia y Bioquímica Repetto, Marisa Gabriela Musacco Sebio, Rosario Natalia 2017-08-17 La definición clásica de estrés oxidativo lo presenta como un desbalance entre las especies oxidantes y antioxidantes, a favor de las primeras. Estas incluyen a las especies reactivas del oxígeno (ROS) tales como el peróxido de hidrógeno (H2O2), peróxidos orgánicos (ROOH), oxígeno singulete (1O2) y radicales libres como anión superóxido (O2??) radical hidroxilo (HO?), radicales peroxilo (ROO?), entre otros. La ?hipótesis redox? amplía este concepto al postular que el estrés oxidativo se debe a procesos oxidativos que alteran el balance redox celular dado por los grupos tioles (-SH), compuestos de bajo peso molecular como el glutatión (GSH) o proteínas involucradas en las vías de señalización y funciones fisiológicas.\nEl objetivo de este trabajo fue estudiar el estrés y daño oxidativo considerado como un mecanismo común en la toxicidad celular y tisular generada por la exposición a agentes tóxicos oxidantes en diferentes modelos experimentales, y comprobar el efecto del tratamiento con sustancias antioxidantes.\nSe postula que la exposición a material particulado (PM) de la combustión de biomasa produce daño oxidativo celular e inflamación mediante la producción de ROS, produjo una disminución de la viabilidad y aumento de la producción de ROS en células de pulmón, dependiendo del tamaño y de la composición del material particulado. Sin embargo, no se pudieron prevenir los efectos tóxicos del material particulado en células epiteliales y macrofagos al suplementarlas con sustancias antioxidantes.\nSe estudió el daño oxidativo en hígado y cerebro de rata en un modelo in vivo por sobrecarga de hierro (Fe) y cobre (Cu), dado que se sabe que estos metales son capaces de producir el radical HO? mediante la reacción de Fenton/Haber-Weiss. Se observaron aumentos de la producción de ROS, daño oxidativo a biomoléculas, consumo de antioxidantes endógenos y alteraciones de las defensas antioxidantes enzimáticas dependientes de la dosis y el tiempo de exposición, para la sobrecarga aguda y crónica de ambos metales, acompañados siempre de un incremento de la concentración del metal en los órganos estudiados. En la sobrecarga aguda de Fe y Cu se encontró que los aumentos de la actividad de las enzimas antioxidantes SOD y catalasa, responsables de detoxificar las células de O2?- y H2O2, están relacionados con un aumento de la expresión de dichas enzimas, probablemente regulada por el factor de transcripción nuclear Nrf2.\nDado el creciente interés en la toxicidad del Cu, su relación con la enfermedad de Wilson, y su posible participación en enfermedades neurodegenerativas, se focalizó el estudio en este metal. No se encontró, sin embargo, que la sobrecarga crónica de este metal en ratas produzca efectos deletéreos en las mitocondrias del cerebro.\nEl antioxidante liposoluble ?-tocoferol fue capaz de proteger a los fosfolípidos contra el daño oxidativo inducido por Cu, pero no tuvo efecto en la prevención aumento de la oxidación de proteínas y GSH producidos por el metal en el hígado y corteza cerebral de rata, tanto en los experimentos de toxicidad aguda como crónica, indicando que el daño oxidativo por la sobrecarga de Cu puede estar asociado, además de la oxidación de fosfolípidos, a otros mecanismos independientes de las reacciones en cadena mediadas por radicales libres.\nPor último, con el objetivo de comparar y analizar las posibles diferencias entre los mecanismos asociados a la toxicidad del Fe y el Cu, se estudió el efecto que tienen estos metales cuando se los expone a las mitocondrias aisladas de hígado de rata (sistema biológico funcional). Los resultados obtenidos indicaron que ambos metales son capaces de disminuir la función mitocondrial necesitándose concentraciones mucho menores en el caso del Cu. Este fenómeno está indicando que el Cu(II) es más tóxico que el Fe(III) o que los mecanismos de protección para los efectos del Fe(III) son suficientes para prevenir el daño.\nLa disminución del consumo de oxígeno y control respiratorio se ven mucho más afectados cuando la mitocondria se expone al metal en condiciones de producción de H2O2/ O2??, indicando la participación de estas especies en la toxicidad del metal. Ambos metales producen oxidación de fosfolípidos de manera dependiente de la concentración del metal pero únicamente en condiciones donde la mitocondria dispone de sustratos para la respiración. En el caso del Cu, el antioxidante glutatión (GSH) fue el más eficaz en la prevención de la disfunción mitocondrial y oxidación de fosfolípidos. Esto se explica por la capacidad de esta molécula de interaccionar con el metal, formando complejos muy estables. Para el caso del Fe, estos efectos protectores se observaron únicamente con el butil-hidroxitolueno (BHT). El Cu es capaz de reaccionar en forma directa y en relación estequiométrica con los tioles mitocondriales, no así el Fe.\nConclusión: En este trabajo de tesis doctoral se estudió el rol del daño oxidativo y producción de ROS en diferentes modelos de exposición a agentes tóxicos oxidantes. Se comprobó la oxidación de biomoléculas en todos los sistemas estudiados y la alteración de enzimas antioxidantes in vivo. El efecto protector de las sustancias ?antioxidantes? depende de la naturaleza química de la sustancia y del tipo de estrés oxidativo involucrado. Los efectos tóxicos de los metales de transición Fe y Cu presentan un mecanismo en común, mediado por la reacción de Fenton y generación del radical OH?, sin embargo, el Cu participa en mecanismos intracelulares oxidativos y de interacción directa con los grupos tioles de las proteínas y con la molécula de GSH, cuya relevancia en la toxicidad del metal debería ser aun más estudiada. application/pdf Verstraeten, Sandra Donato, Martín Porro, Silvia Hierro Cobre Material articulado Daño oxidativo Antioxidantes spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencia de la vida Daño oxidativo y respuesta antioxidante en la toxicidad del hierro, cobre y material particulado info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_1845 http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_1845.dir/1845.PDF

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