Rol del polimorfismo del gen MDR-1 de resistencia múltiple a drogas en la evolución y respuesta al tratamiento con inhibidores de tirosina kinasa en leucemia mieloide crónica en Argentina

The chronic myeloid leukemia (CML) is characterized by the activation of the tyrosine kinase (TK) BCR-ABL. Such TK (ITKs) inhibitors, are the therapy of choice for CML, but 20% of the patients develop resistance ITKs, by amplification, mutations of BCR-ABL, or overexpression of the gene MDR-1 (P-gp)...

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Autor principal: Lardo, Marta Mabel
Otros Autores: Lazarowski, Alberto J.
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Facultad de Farmacia y Bioquímica 2016
Materias:
Línea K562
Leucemia mieloide crónica
BCR-ABL
ITKs
SNPs
ABCB1
Ciencia de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_1324
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_1324.dir/1324.PDF
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
id I28-R145-HWA_1324
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spelling I28-R145-HWA_13242019-09-25 The chronic myeloid leukemia (CML) is characterized by the activation of the tyrosine kinase (TK) BCR-ABL. Such TK (ITKs) inhibitors, are the therapy of choice for CML, but 20% of the patients develop resistance ITKs, by amplification, mutations of BCR-ABL, or overexpression of the gene MDR-1 (P-gp). We studied the resistance to Imatinib in K562 cells (BCR-ABL-positive), and verify whether polymorphisms (SNPs) in the gene MDR-1 (exons 12, 21 and 26), play a predictive role of evolution and/or therapeutic response in CML. Against Imatinib cell growth with and without inhibitor of P-gp was tested. We studied the SNPs in 24 patients CML (chronic phase 22 and 2 blast crisis) and 25 controls. Therapeutic responses according to the haplotypes and administered treatments were evaluated. The K562 line, above expressed P-gp, and reversed the CyA (81%) resistance to Imatinib. 16 haplotypes were found variants-T, which were observed in controls (100%), and patients (75%) who achieved optimal molecular (93,75%) response. The haplotype exclusive wt in patients, showed lack of response in 4/6 cases (p < 0.001). Conclusions: 1 - the inhibition of P-gp increases the efficacy of Imatinib in vitro. 2 - the haplotype-wt, would serve as a marker for risk of CML, and/or poor prognosis of clinic-terapeutic evolution. Fil: Lardo, Marta Mabel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina Facultad de Farmacia y Bioquímica Lazarowski, Alberto J. Lardo, Marta Mabel 2016-03-09 La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) se caracteriza por la activación de la Tirosina Kinasa (TK) BCR-ABL. Los inhibidores de dicha TK (ITKs), son la terapia de elección en LMC, pero un 20% de los pacientes desarrolla resistencia ITKs, por amplificación, mutaciones del BCR-ABL, o sobre-expresión del gen MDR-1 (P-gp). Estudiamos la FARMACORRESISTENCIA a Imatinib en células K562 (BCR-ABL-positivas), y verificamos si polimorfismos (SNPs) del gen MDR-1 (exones 12, 21 y 26), juegan un rol predictivo de evolución y/o respuesta terapéutica en LMC. Se ensayó el crecimiento celular frente a Imatinib con y sin inhibidor de P-gp. Se estudiaron los SNPs en 24 pacientes LMC (22 fase crónica y 2 crisis blástica) y 25 controles. Se evaluaron las respuestas terapéuticas según los haplotipos y tratamientos administrados. La línea K562, sobre-expresó P-gp, y la CyA revertió (81%) la resistencia al Imatinib. Se hallaron 16 haplotipos variantes-T, que fueron observadas en controles (100%), y en pacientes (75%) quienes alcanzaron respuesta molecular óptima (93,75%). El haplotipo-wt exclusivo en pacientes, mostró falta de respuesta en 4/6 casos (p<0,001). Conclusiones: 1-La inhibición de P-gp incrementa la eficacia del Imatinib in-vitro. 2-El haplotipo-wt, serviría como marcador de riesgo de LMC, y/o de mal pronóstico de evolución clínico-terapéutica. application/pdf Palaoro, Luis Giliberto, Florencia Mottino, Aldo Línea K562 Leucemia mieloide crónica BCR-ABL ITKs SNPs ABCB1 spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencia de la vida Rol del polimorfismo del gen MDR-1 de resistencia múltiple a drogas en la evolución y respuesta al tratamiento con inhibidores de tirosina kinasa en leucemia mieloide crónica en Argentina info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_1324 http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_1324.dir/1324.PDF
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