Alteraciones del desarrollo en el hipotiroidismo congénito y su relación con el aumento perinatal del óxido nítrico mitocondrial

Fil: Elguero, María Eugenia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina

Guardado en:
Detalles Bibliográficos
Autor principal: Elguero, María Eugenia
Otros Autores: Poderoso, Juan José
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Facultad de Farmacia y Bioquímica 2015
Materias:
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_1176
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_1176.dir/1176.PDF
Aporte de:
id I28-R145-HWA_1176
record_format dspace
institution Universidad de Buenos Aires
institution_str I-28
repository_str R-145
collection Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA)
language Español
orig_language_str_mv spa
topic Hipotiroidismo congénito
Óxido nítrico
Sintasa neuronal
Mitocondria
Estrés oxidativo
Desarrollo perinatal
Ciencia de la vida
spellingShingle Hipotiroidismo congénito
Óxido nítrico
Sintasa neuronal
Mitocondria
Estrés oxidativo
Desarrollo perinatal
Ciencia de la vida
Elguero, María Eugenia
Alteraciones del desarrollo en el hipotiroidismo congénito y su relación con el aumento perinatal del óxido nítrico mitocondrial
topic_facet Hipotiroidismo congénito
Óxido nítrico
Sintasa neuronal
Mitocondria
Estrés oxidativo
Desarrollo perinatal
Ciencia de la vida
description Fil: Elguero, María Eugenia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina
author2 Poderoso, Juan José
author_facet Poderoso, Juan José
Elguero, María Eugenia
format Tesis doctoral
Tesis doctoral
acceptedVersion
author Elguero, María Eugenia
author_sort Elguero, María Eugenia
title Alteraciones del desarrollo en el hipotiroidismo congénito y su relación con el aumento perinatal del óxido nítrico mitocondrial
title_short Alteraciones del desarrollo en el hipotiroidismo congénito y su relación con el aumento perinatal del óxido nítrico mitocondrial
title_full Alteraciones del desarrollo en el hipotiroidismo congénito y su relación con el aumento perinatal del óxido nítrico mitocondrial
title_fullStr Alteraciones del desarrollo en el hipotiroidismo congénito y su relación con el aumento perinatal del óxido nítrico mitocondrial
title_full_unstemmed Alteraciones del desarrollo en el hipotiroidismo congénito y su relación con el aumento perinatal del óxido nítrico mitocondrial
title_sort alteraciones del desarrollo en el hipotiroidismo congénito y su relación con el aumento perinatal del óxido nítrico mitocondrial
publisher Facultad de Farmacia y Bioquímica
publishDate 2015
url http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_1176
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_1176.dir/1176.PDF
work_keys_str_mv AT elgueromariaeugenia alteracionesdeldesarrolloenelhipotiroidismocongenitoysurelacionconelaumentoperinataldeloxidonitricomitocondrial
_version_ 1766017460577763328
spelling I28-R145-HWA_11762019-09-25 Fil: Elguero, María Eugenia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina Poderoso, Juan José Facultad de Farmacia y Bioquímica Carreras, María Cecilia Elguero, María Eugenia 2015-03-19 Las hormonas tiroideas (TH) coordinan muchas respuestas fisiológicas y procesos madurativos durante el desarrollo; sin embargo, todavía no se conocen claramente los mecanismos por los cuales su deficiencia conduce a alteraciones en el mismo. Las mitocondrias juegan un papel esencial en la fisiología celular como productoras de energía y actuando como organelas de señalización, y su actividad y estructura se ve altamente regulada por la acción de TH. En trabajos previos en nuestro laboratorio, observamos que el hipotiroidismo condujo a un confinamiento de la enzima óxido nítrico sintasa neuronal en mitocondrias y que el aumento del óxido nítrico (NO) mitocondrial se asocia a la disminución del metabolismo basal observado en el hipotiroidismo. Además de los cambios metabólicos producidos por el NO, el aumento matrical del mismo en mitocondria conduce a un aumento en los niveles de oxidantes y la activación de vías de señalización asociadas a proliferación, diferenciación o muerte celular. La hipótesis de este trabajo se basa en que la modulación positiva de la mtNOS en el desarrollo de la rata hipotiroidea y el concomitante aumento de NO mitocondrial podrían estar ligados a las alteraciones en el crecimiento observadas frente a la deficiencia de hormonas tiroideas durante el periodo perinatal, que en humanos, resulta en el retardo físico y mental, conocido como cretinismo. En esta tesis nos propusimos analizar la utilización mitocondrial de NO como causa de alteraciones moleculares y fenotípicas definitivas en el hipotiroidismo neonatal. Nuestros estudios en hígado y cerebro de rata confirmaron que el hipotiroidismo congénito conduce a una modificación del patrón de expresión de la enzima óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) y su confinamiento mitocondrial respecto al desarrollo normal. Demostramos que en el hígado de rata, el hipotiroidismo alteró el metabolismo oxidativo a través del incremento de NO mitocondrial y estimuló la transcripción temprana de mitofusina 2 y tardía de Drp1, proteínas involucradas en la dinámica mitocondrial pero no afectó su localización mitocondrial. En este órgano la respuesta que ejerce el NO sobre la actividad de los complejos de la cadena respiratoria y la producción de oxidantes parece estar más relacionada a un efecto metabólico generado por la deficiencia de HT.\nComprobamos que en el desarrollo perinatal del cerebro de rata, el incremento de NO mitocondrial se efectúa de forma temprana, y a través de la producción de ROS, aumenta la expresión de la proteína de fisión mitocondrial Drp1, la activación de JNK en la etapa perinatal tardía y la liberación de citocromo c al citosol que iniciaría la apoptosis por la vía mitocondrial. Estos resultados nos condujeron al análisis de apoptosis y proliferación hipocampales mediante las técnicas histológicas de BrdU y TUNEL donde se comprobó que el hipotiroidismo congénito generó una modificación del patrón apoptótico/proliferativo en el hipocampo de cerebro consecuente temporalmente con la liberación de ciotcromo c. En los días 5 y 30 perinatales los animales hipotiroideos presentaron aumento en la apoptosis hipocampal respecto al desarrollo eutiroideo. Comprobamos que el tratamiento de los mismos con el inhibidor de la producción de NO fue capaz de revertir tanto la apoptosis observada a nivel mitocondrial como la muerte de células de hipocampo. Finalmente, ensayando la expresión de genes de estrés involucrados en el establecimiento de la memoria y aprendizaje comprobamos que se ven modificados por el hipotiroidismo en forma NO dependiente, y que finalmente algunos de los trastornos conductuales del hipotiroidismo como ansiedad y memoria espacial pueden ser regulados por el NO y revertidos por el tratamiento con inhibidor. Estos hallazgos nos permiten establecer nuevos mecanismos de acción para el NO mitocondrial en vías de señalización específicas durante el desarrollo perinatal en el hipotiroidismo congénito. application/pdf Targovnik, Héctor Paz, Cristina Juvenal, Guillermo Hipotiroidismo congénito Óxido nítrico Sintasa neuronal Mitocondria Estrés oxidativo Desarrollo perinatal spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencia de la vida Alteraciones del desarrollo en el hipotiroidismo congénito y su relación con el aumento perinatal del óxido nítrico mitocondrial info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_1176 http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_1176.dir/1176.PDF