Estudio de parámetros inmunológicos y moleculares asociados al desarrollo de alta o baja carga proviral en animales infectados con el virus de la leucosis bovina (BLV)

La leucosis bovina enzoótica (LBE) es una enfermedad infecto-contagiosa, de curso crónico, que afecta naturalmente al ganado bovino presentando una mayor prevalencia en los rodeos lecheros debido a las prácticas de manejo propias de esta producción. El agente causal de los dif...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Lendez, Pamela Anahí
Formato: Artículo revista
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires, Facultad de Ciencias Veterinarias 2021
Materias:
Ciencias veterinarias
Medicina veterinaria
Grandes animales
Bovinos de leche
Patología animal
Enfermedades infecciosas
Sanidad animal
Leucosis bovina enzoótica
LBE
Acceso en línea:Lendez, P. A. (2021, Junio). Estudio de parámetros inmunológicos y moleculares asociados al desarrollo de alta o baja carga proviral en animales infectados con el virus de la leucosis bovina (BLV) [Tesis de doctorado]. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires, Argentina.
Aporte de:
Repositorio Institucional de Acceso Abierto (RIDAA) de Universidad Nacional del Centro
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description La leucosis bovina enzoótica (LBE) es una enfermedad infecto-contagiosa, de curso crónico, que afecta naturalmente al ganado bovino presentando una mayor prevalencia en los rodeos lecheros debido a las prácticas de manejo propias de esta producción. El agente causal de los diferentes desordenes linfoproliferativos asociados a esta enfermedad es un deltaretrovirus denominado virus de la leucosis bovina (BLV), que infecta a los linfocitos B, integrándose a su genoma bajo la forma de provirus. La infección por BLV responde al fenómeno iceberg: sólo un 5 –10% de animales mueren por linfosarcoma luego de un extenso período de latencia, un 30% desarrolla linfocitosis persistente (LP), una expansión policlonal benigna de linfocitos B circulantes en sangre periférica, sin alteraciones morfológicas ni funcionales, que se mantiene durante toda la vida del animal. El resto de los animales, que componen la base del iceberg, permanecen asintomáticos y representan el 70% de la población infectada. Los animales linfocitóticos presentan una alta carga proviral, un elevado título de anticuerpos contra el virus y un alto número de linfocitos infectados, e integran lo que definimos como el perfil de alta carga proviral (ACPV). Del resto de los animales infectados, un 40% se corresponde con el perfil de ACPV y el 60% restante con el perfil de baja carga proviral (BCPV) caracterizado por un escaso número de linfocitos infectados en sangre periférica, lo que se refleja en una carga proviral prácticamente indetectable y muy bajo título de anticuerpos contra el virus. Varias investigaciones han intentado explicar la existencia de estos dos perfiles de infección determinando que existen factores virales, genéticos, epigenéticos, inmunológicos y ambientales que estarían contribuyendo en su desarrollo. En este trabajo de Tesis se abordaron algunos de estos aspectos. Se analizó el polimorfismo genético en la posición -824 de la región promotora del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) bajo la premisa de que este polimorfismo podría influenciar la expresión diferencial de dicho gen y tener consecuencias en el desarrollo de la enfermedad. Se observó una asociación significativa entre la carga proviral y la baja frecuencia del genotipo G/G en esta región entre los animales de BCPV. Este genotipo se asocia a una menor actividad transcripcional del promotor en los animales con linfosarcoma inducido por BLV y a una mayor tendencia a desarrollar ACPV. Nuestros resultados reafirman la participación de factores genéticos en la respuesta inmune de los animales y por consiguiente en la patogénesis viral. Desde el punto de vista estrictamente inmunológico, el TNF-α es una citoquina fundamental en la respuesta de los animales frente a las infecciones virales. Diferentes autores han postulado que esta citoquina y sus receptores, TNFRI y TNFRII, juegan un papel importante en la patogénesis de la LBE. En esta Tesis se cuantificó la expresión del ARNm de dichos mediadores en animales que desarrollan ACPV y BCPV en dos momentos del año (verano y primavera)y se observó una asociación significativa entre la expresión de ARNm de TNF-α, TNFRI y TNFRII y el desarrollo de los diferentes perfiles de infección, y que la expresión de estos mediadores difería según el momento del año evaluado. Los resultados obtenidos en el período de verano demostraron una tendencia a una mayor expresión de ARNm de TNF-α y menor expresión de ARNm de sus receptores en los animales con ACPV respecto a los animales con BCPV. En el período de primavera, se observó que los animales de BCPV mantuvieron un perfil de expresión de ARNm de TNF-α similar al de los animales BLV (-), mientras que los animales de ACPV presentaron una respuesta antiviral exacerbada, particularmente los animales que desarrollaron LP. Estas observaciones apoyan la hipótesis de que los animales con ACPV presentan un perfil anti-apoptótico y pro-proliferativo mientras que los animales de BCPV pueden ser controladores de la infección/diseminación viral, y que tanto el TNF-α y sus receptores influirían en el desarrollo de estos perfiles de infección. Sobre la base de las diferencias en los resultados obtenidos en ambos períodos se postuló que estas podrían deberse al efecto del estrés por calor que sufrieron los animales en el mes de verano. Para este estudio se seleccionaron animales de establecimientos de nuestra región, que se caracteriza por una diferencia marcada de temperatura entre ambas estaciones del año. El aumento de la temperatura global, del número de vacas lecheras de alta producción y la intensificación de los sistemas productivos obligan a los animales a recurrir a procesos fisiológicos de regulación térmica con efectos negativos sobre su potencial productivo, reproductivo y sobre su sistema inmune. Este estudio es el primero que evalúa el patrón de expresión de ARNm de TNF-α y sus receptores en vacas lecheras expuestas a estrés por calor y su influencia en el sistema inmune de los animales infectados con BLV. Los resultados obtenidos demuestran que el estrés por calor disminuye la expresión del ARNm de los genes estudiados en vacas lecheras de alta producción pero que no influye de la misma manera en los animales que desarrollan los diferentes perfiles de infección asociados al BLV. Por otra parte, se evaluó el efecto de la reactivación viral y de la estimulación con TNF-α recombinante (rTNF-α) en la expresión de ARNm de TNF-α y sus receptores en los PBMCs (células mononucleares de sangre periférica) provenientes de bovinos BLV (+) con diferentes perfiles de infección. Si bien los resultados obtenidos en ambos ensayos fueron similares, se observó una menor expresión de ARNm de TNF-α en los animales BLV (+), una mayor expresión de ARNm de TNFRI en animales de BCPV, que apoyaría la hipótesis de que los mismos frente a la reactivación viral, presentan un estado pro-apoptótico y anti-proliferativo, y una menor expresión de ARNm de TNFRII en los animales de ACPV. También se evaluó la proliferación espontánea de los PBMCs provenientes de animales BLV (+) y BLV (-) bajo la premisa que la proliferación celular espontánea in vitro podría correlacionarse con la progresión de la enfermedad. Se observó proliferación espontánea de los PBMCs provenientes de animales BLV (+) en condiciones estándar de cultivo lo que podría deberse a la reactivación del virus. También se evaluó la respuesta linfoproliferativa de los animales en estudio frente a dos estímulos exógenos: rTNF-α y rsTNFRII (proteína recombinante desarrollada en este trabajo de Tesis). Se observó que, ante una estimulación exógena, los animales BLV (-) presentan una respuesta proliferativa mayor que los animales BLV (+) lo que indica que la infección por BLV compromete la respuesta inmune de los animales infectados por el mismo. Además, se vio que la respuesta proliferativa de los animales con ACPV y BCPV difería frente a los estímulos exógenos. Así, los animales de ACPV presentaron mayor respuesta proliferativa al ser estimulados con rsTNFRII y una tendencia a un estado anti-apoptótico y pro-proliferativo, sugiriendo un rol activo de este receptor en el desarrollo de este perfil. Lograr entender los mecanismos por los cuales los animales desarrollan diferentes respuestas frente a la infección por BLV es de suma importancia. Esto permitiría adoptar medidas tendientes a disminuir la prevalencia de dicha infección en los rodeos lecheros, así como también las pérdidas económicas relacionadas con esta enfermedad. La alta prevalencia de infección en los tambos de nuestro país hace difícil aplicar las medidas de control adoptadas por otros países con el fin de erradicar el virus. Por esta razón, y por la falta de una vacuna disponible en el mercado, es que proponemos el reemplazo gradual de los animales que desarrollan ACPV por animales con BCPV tomando como premisa que estos últimos logran controlar la diseminación/infección viral, manteniendo un sistema inmune competente lo que se traduce en una menor eficiencia para transmitir el virus.

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